Visualizza wikitesto di Warfarin

{{Disclaimer|medico}}
{{Composto chimico
|nome_IUPAC = (''RS'')-4-idrossi-3-(3-ossi-1-fenilbutil)cromo-4-one
|immagine1_nome = (RS)-Warfarin Structural Formula V1.svg
|immagine1_dimensioni = 250px
|immagine2_nome = Warfarin-from-xtal-3D-balls.png
|immagine2_dimensioni = 250px
|prefisso_ATC = B01
|suffisso_ATC = AA03
|PubChem = 54678486
|DrugBank = DB00682
|massa_molecolare = 308,32794
|smiles = CC(=O)CC(C1=CC=CC=C1)C2=C(C3=CC=CC=C3OC2=O)O
|nome_commerciale = Coumadin
|densità_condensato = 1.1411
|temperatura_di_fusione = 161°C
|temperatura_di_ebollizione = 356°C
|solubilità_acqua = 17 mg/L a 20 °C
|potere_rotatorio_specifico = 
|entalpia_standard_combustione = 
|biodisponibilità = 100%
|legame_proteico = 99,5%
|metabolismo = [[Fegato|Epatico]]
|emivita = 40 ore
|escrezione = [[Rene|Renale]] 92%
|categoria = [[Anticoagulante]] - Antagonista della [[vitamina K]]
|teratogenesi = controindicato per le donne in gravidanza<ref>[http://www.torrinomedica.it/farmaci/schedetecniche/COUMADIN.asp#SottoTitolo_6 Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento"]</ref>
|somministrazione = orale o endovenosa
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
|simbolo1 = nocivo
|avvertenza = pericolo
|frasiH = {{FrasiH|300|310|330|360d|372|411|412}}
|consigliP = {{ConsigliP|201|202|264|273|280|302|304|308+313|310|340|352}}
|nome = Warfarin
|formula = C19H16O4
|nomi_alternativi = Coumadin, Jantoven, Lawarin, Marevan, Waran, Warfant
|numero_CAS = 81-81-2
|numero_EINECS = 226-908-9
|aspetto = solido cristallino, inodore, incolore e insapore
|logPow = 2.7
|pKa = 5.0
|LD50 = topo p.o. = 700; i.v. = 160 ratto p.o. = 8,7; i.v. = 25
|indice_di_rifrazione = 1.4434
|flash_point = 2℃
|Ka_temperatura = 25 ± 0,5°C
|simbolo2 = tossico
|simbolo3 = pericoloso per l'ambiente
|tensione_di_vapore = trascurabile
|tensione_di_vapore_temperatura = 20°C
|frasiR = {{FrasiR|61-48|25-52|53}}
|frasiS = {{FrasiS||53-45-61}}
|TLV = 0.01 mg/m3
}}

Il '''warfarin''' (o '''warfarina''') è un [[composto chimico]] di [[Formula chimica|formula]] C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>O<sub>4</sub> che in condizioni normali si presenta come un [[solido]] [[Cristallo|cristallino]] [[Odore|inodore]], [[Colore|incolore]] e [[Gusto|insapore]].<ref name=":5">{{Cita web|lingua=en|autore=PubChem|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/warfarin#section=Computed-Properties|titolo=Warfarin|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|accesso=2025-02-15}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://cameochemicals.noaa.gov/chemical/5240|titolo=WARFARIN {{!}} CAMEO Chemicals {{!}} NOAA|sito=cameochemicals.noaa.gov|accesso=2025-02-15}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://haz-map.com/Agents/673|titolo=Warfarin - Hazardous Agents {{!}} Haz-Map|sito=haz-map.com|accesso=2025-02-15}}</ref><ref name=":6">{{Cita pubblicazione|data=2005-01-06|titolo=Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials, 11th Edition By Richard J. Lewis, Sr. (Lewis Information Systems, Inc.). John Wiley &amp; Sons, Inc.: Hoboken, NJ. 2004. $595.00 print set (other pricings available for CD-ROM and online versions). ISBN 0-471-47662-5 for print set.|rivista=Journal of the American Chemical Society|volume=127|numero=8|pp=2794–2794|accesso=2025-02-15|doi=10.1021/ja041002c|url=https://doi.org/10.1021/ja041002c}}</ref>

== Storia ==
La scoperta di questo farmaco è un caso di [[serendipità]]: il warfarin (il cui nome deriva dall'acronimo della [[Wisconsin Alumni Research Foundation]]) venne scoperto casualmente come prodotto della [[fermentazione]] di una specie di [[Trifolium|trifoglio]] presente nel [[foraggio]] somministrato al [[bestiame]] durante l'inverno del [[1933]] che, a causa della sua particolare rigidità, rendeva pressoché impossibile trovare foraggio fresco per gli [[Allevamento intensivo|allevamenti]]. Il trifoglio, fermentando, produce [[dicumarolo]], che a causa del suo effetto [[anticoagulante]] causò una consistente moria di capi negli allevamenti. 

Venne isolato per la prima volta nel [[1939]] da Harold A. Campbell, assistente di Karl Paul Link, dell'[[Università del Wisconsin]] e la [[Molecola|struttura molecolare]] del composto venne determinata, nello stesso anno, da due colleghi di Campbell: Mark A. Stahmann e Charles F. Huebner. 

Nel [[1940]] venne [[Sintesi chimica|sintetizzato]] il composto originale e negli anni successivi Link e i suoi colleghi sintetizzarono oltre 100 composti correlati con piccole differenze strutturali che però avevano tutti in comune l'effetto anticoagulante. Proprio uno di questi analoghi, il numero 42, prese successivamente il nome di warfarin. 

Nel [[1941]], Link e colleghi richiesero un [[brevetto]] sul potenziale [[farmaco]] scoperto. Nei 20 anni successivi Link e colleghi brevettarono oltre 20 composti e processi legati agli anticoagulanti. 

Tuttavia il timore che il warfarin potesse essere eccessivamente tossico per l'uomo portò, inizialmente, a utilizzarlo solo come topicida a partire dal [[1948]]. Il warfarin sodico, versione idrosolubile del composto, ottenne l'approvazione all'utilizzo medico nel [[1954]] con il nome di Coumadin. 

Nel [[1955]] si diffuse la [[notizia]] che il composto fu somministrato al [[presidente]] [[Dwight D. Eisenhower]] a seguito di un [[Infarto miocardico acuto]] aumentando così la fama del composto. 

L'[[American Chemical Society]] (ACS) ha onorato lo sviluppo del warfarin con la designazione di [[National Historic Chemical Landmark]] (NHCL) in una [[cerimonia]] tenutasi all'[[Università]] del [[Wisconsin]] [[Madison (Wisconsin)|Madison]], il [[12 ottobre]] [[2022]].<ref>{{Cita web|lingua=en|url=https://www.acs.org/education/whatischemistry/landmarks/warfarin.html|titolo=The Invention of Warfarin|sito=American Chemical Society|accesso=2025-02-15}}</ref> 

== Caratteristiche strutturali e fisiche ==
Il composto presenta le seguenti caratteristiche:<ref name=":5" />

* un donatore di [[Legame a idrogeno|legami a idrogeno]]
* 4 accettori di legami a idrogeno
* 4 [[Legame chimico|legami]] ruotabili
* [[massa monoisotopica]] = 308.10485899 [[Unità di massa atomica|Da]]
* superficie polare = 63.6 Å
* [[pressione di vapore]] = 1.125 x 10<sup>-8</sup> [[Torr|mm Hg]] a 25[[Grado Celsius|°C]]
* [[pH]] compreso tra 7,2 e 8,3

Il composto presenta uno [[stereocentro]] che dà origine a due [[Enantiomero|enantiomeri]], forme (''R'') e (''S''):<ref name="Rote Liste">Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): ''Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte)''. Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.</ref>
{| class="wikitable" style="text-align:center"
|- class="hintergrundfarbe6"
! colspan="2" | Enantiomero di warfarin
|-
| [[File:(R)-Warfarin Structural Formula V1.svg|200 px]]<br /><small> CAS-Nummer: 5543-58-8</small>
| [[File:(S)-Warfarin Structural Formula V1.svg|200 px]]<br /><small> CAS-Nummer: 5543-57-7</small>
|}
La [[sezione d'urto]] del warfarin è pari a:<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Dylan H.|cognome=Ross|nome2=Ryan P.|cognome2=Seguin|nome3=Allison M.|cognome3=Krinsky|data=2022-06-01|titolo=High-Throughput Measurement and Machine Learning-Based Prediction of Collision Cross Sections for Drugs and Drug Metabolites|rivista=Journal of the American Society for Mass Spectrometry|volume=33|numero=6|pp=1061–1072|lingua=en|accesso=2025-02-15|doi=10.1021/jasms.2c00111|url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jasms.2c00111}}</ref>

* 174.29 Å² [M+Na]<sup>+</sup> 
* 160.66 Å² [M+H-H2O]<sup>+</sup> 
* 164.62 Å² [M+H]<sup>+</sup>
La [[Rifrazione|refrattività]] del composto è pari a 86,86 m<sup>3</sup>·mol<sup>-1</sup>, mentre la sua [[polarizzabilità]] è pari a 31,9 A<sup>3</sup>.<ref name=":0" />

Il composto si decompone per riscaldamento dando origine a [[Fumo|fumi]] ed esalazioni acri.<ref name=":6" /> Il composto è[[combustibile]] e si raccomanda di tenerlo lontano da [[Fiamma|fiamme]] libere, nonché di evitare il contatto con [[Ossidante|agenti fortemente ossidanti]]. In caso d'[[incendio]] ed [[esplosione]] i mezzi estinguenti da utilizzare sono: getto d'[[acqua]], [[schiuma]], [[polvere]], [[Anidride carbonica|biossido di carbonio]].<ref name=":7">{{Cita web|url=https://chemicalsafety.ilo.org/dyn/icsc/showcard.display?p_card_id=0821&p_edit=&p_version=2&p_lang=it|titolo=ICSC 0821 - WARFARIN|sito=chemicalsafety.ilo.org|accesso=2025-02-15}}</ref>

I sali sodico e potassico di warfarin si decolorano se sottoposto alla [[luce]].<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Staff|data=1996-01-01|titolo=Physicians' Desk Reference. 50th Edition Medical Consultant: Ronald Arky. Medical Economics Co., Montvale, NJ. 1996. vi + 2879 pp. 23 × 28 cm. ISBN 1-56363-152-0. $69.95.|rivista=Journal of Medicinal Chemistry|volume=39|numero=11|pp=2278–2278|accesso=2025-02-15|doi=10.1021/jm960110+|url=https://doi.org/10.1021/jm960110+}}</ref>

== Sintesi del composto ==
Il [[Racemo (chimica)|racemo]] del composto viene preparato mediante la [[Reazione di Michael|reazione di Micheal]] tra la [[4-idrossicumarina|4-idrossicoumarina]] e il [[benzilacetone]]: 

<chem>C9H6O3 ->[{C10H11O2}] C19H16O4</chem> 

I composti dell'[[imidazolidinone]] permettono la preparazione stereoselettiva.<ref>{{Cita web|url=https://www.chm.bris.ac.uk/motm/warfarin/preparation.html|titolo=Preparation: Warfarin, Molecule of the Month for February 2011, by John Maher|sito=www.chm.bris.ac.uk|accesso=2025-02-15}}</ref> 

== Reattività e caratteristiche chimiche ==
Il composto risulta:<ref name=":8">{{Cita pubblicazione|nome=Michael|cognome=Williams|data=2013-07-03|titolo=The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 15th Edition Edited by M.J.O'Neil, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK ISBN 9781849736701; 2708 pages. April 2013, $150 with 1‐year free access to The Merck Index Online.|rivista=Drug Development Research|volume=74|numero=5|pp=339–339|accesso=2025-02-15|doi=10.1002/ddr.21085|url=https://doi.org/10.1002/ddr.21085}}</ref>

* [[Solubilità|solubile]] in: [[acetone]] e [[diossano]]
* moderatamente solubile in: [[metanolo]], [[etanolo]], [[2-propanolo|isopropanolo]] e alcuni [[Olio|oli]]
* liberamente solubile in soluzione acquosa alcalina
* praticamente insolubile in: [[benzene]] e [[cicloesano]]

Data la presenza dell'[[Enoli|enolo]] [[acido]] il warfarin è in grado di dare origine a [[Sale|sali]] metallici e un [[acetato]] ([[117 (numero)|117]]-[[118 (numero)|118]] °C). Il [[Chetoni|chetone]] permette la formazione di un'[[ossima]] ([[182 (numero)|182]]-[[183 (numero)|183]] °C) e del 2,4-dinitrofenilidrazone ([[215 (numero)|215]]-[[216 (numero)|216]] °C).<ref name=":8" />

L'[[Indice di ritenzione di Kovats|indice Kovats]] è pari a 2625, 2586, 2612 e 2625.<ref>{{Cita pubblicazione|data=2014-06-19|titolo=NIST Standard Reference Database 1A|rivista=NIST|lingua=en|accesso=2025-02-15|url=https://www.nist.gov/srd/nist-standard-reference-database-1a}}</ref> Il composto non è [[Sostanza corrosiva|corrosivo]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=G.|cognome=Richter|data=1988-01|titolo=Andrew, A. T. (Ed.): Chemical Aspects in Food Enzymes. Royal Society of Chemistry, Information Services, London 1987. (W &amp; P Buchversand GmbH, PO Box 1808, D‐Weinheim, FRG; The Royal Society of Chemistry, Distribution Centre, Blackhorse Road, Letchworth, Herts SG6 lHN, England). ISBN 0‐85186‐686‐7. £ 37.50 ($ 72,00)|rivista=Starch - Stärke|volume=40|numero=5|pp=201–201|accesso=2025-02-15|doi=10.1002/star.19880400517|url=https://doi.org/10.1002/star.19880400517}}</ref>

Sono disponibili i seguenti spettri analitici del warfarin:<ref>{{Cita web|url=https://hmdb.ca/metabolites/HMDB0001935#spectra|titolo=Human Metabolome Database: Showing metabocard for Warfarin (HMDB0001935)|sito=hmdb.ca|accesso=2025-02-15}}</ref>

* spettro 1H [[Risonanza magnetica nucleare|NMR]]
* spettro 2D NMR
* spettro [[Gascromatografia-spettrometria di massa|GC-MS]]
* spettro [[Spettrometria di massa tandem|MS-MS]]
* spettro [[Cromatografia liquida-spettrometria di massa|LC-MS]]<ref>{{Cita web|url=https://massbank.eu/MassBank/Result.jsp?inchikey=PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N|titolo=MassBank {{!}} Database {{!}} InChIKey Search Results|sito=massbank.eu|accesso=2025-02-15}}</ref>
* spettro [[Spettroscopia ultravioletta/visibile|UV]]<ref name=":8" />
* spettro [[Radiazione infrarossa|IR]]<ref>{{Cita web|lingua=en|autore=PubChem|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/source/hsdb/1786|titolo=Hazardous Substances Data Bank (HSDB) : 1786|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|accesso=2025-02-15}}</ref>
La carica fisiologica è pari a <sup>-1</sup>.<ref name=":0" />

== Farmacologia e tossicologia ==
Il farmaco viene somministrato per [[Somministrazione orale|via orale]] o [[fleboclisi]].<ref name=":0" />

=== Farmacocinetica ===
Nell’[[Homo sapiens|uomo]], l’enantiomero S ha un'attività anticoagulante 5 volte maggiore dell’enantiomero R, ma in genere ha una [[Clearance|clerance]] più rapida.<ref name=":9">{{Cita pubblicazione|autore=AIFA|titolo=COUMADIN 5 mg compresse - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO|url=https://medicinali.aifa.gov.it/it/#/it/dettaglio/0000004233|formato=pdf}}</ref> I due enantiomeri vengono metabolizzati da due diversi [[citocromo|citocromi]]: il [[CYP2C9]] si occupa del S-warfarin, il [[CYP3A4]] si occupa di quello R. Tali [[isoenzima|isoenzimi]] determinano la produzione di metaboliti inattivi che vengono coniugati con [[acido glucuronico]] a livello [[fegato|epatico]] ed eliminati nelle [[feci]] e nelle [[urine]].La S-warfarin è 2-5 volte più potente dell'isomero R nel produrre una risposta anticoagulante.<ref name="sciencedirect.com">{{Cita pubblicazione|nome=Jack|cognome=Hirsh|nome2=Valentin|cognome2=Fuster|nome3=Jack|cognome3=Ansell|data=7 maggio 2003|titolo=American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy|rivista=Journal of the American College of Cardiology|volume=41|numero=9|pp=1633–1652|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1016/S0735-1097(03)00416-9|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109703004169}}</ref>

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento è sostanzialmente completo e si raggiungono le massime [[Concentrazione plasmatica|concentrazioni plasmatiche]] entro 1-9 ore. Approssimativamente il 97% si lega all’[[albumina]] presente nel [[Plasma (biologia)|plasma]].<ref name=":0" /> Il [[volume di distribuzione]] è pari a 0.14 L/kg.<ref name=":10">{{Cita pubblicazione|nome=Theodore J.|cognome=Benya|data=1976-05|titolo=Bioavailability Monograph—Warfarin|rivista=Journal of the American Pharmaceutical Association (1961)|volume=16|numero=5|pp=271–274|accesso=2025-02-15|doi=10.1016/s0003-0465(16)33581-9|url=https://doi.org/10.1016/s0003-0465(16)33581-9}}</ref><ref name=":11">{{Cita pubblicazione|nome=Mike|cognome=Ufer|data=2005|titolo=Comparative Pharmacokinetics of Vitamin K Antagonists|rivista=Clinical Pharmacokinetics|volume=44|numero=12|pp=1227–1246|accesso=2025-02-15|doi=10.2165/00003088-200544120-00003|url=https://doi.org/10.2165/00003088-200544120-00003}}</ref> La fase di distribuzione dura tra le 6 e le 12 ore.<ref name=":10" />

Di solito Coumadin induce [[ipoprotrombinemia]] entro 36 - 72 [[Ora|ore]] e la sua durata d’azione può persistere per 4 - 5 giorni, producendo in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata.<ref name=":9" />

Il [[metabolismo]] del warfarin è sia stereo che regioselettivo.<ref name=":11" /> La principale [[via metabolica]] prevede diverse reazioni di [[ossidazione]] che producono l'80-85% di tutti i metaboliti del warfarin. Il [[CYP2C9]] è il principale enzima che catalizza l'[[idrossilazione]] a 6,7-idrossi warfarin (S) mentre l'idrossilazione in posizione 4 avviene mediante il [[CYP2C18]] con un minimo contributo da parte del [[CYP2C19]]. L'R-warfarin è metabolizzato a:

* 4-idrossi warfarin dal [[CYP2C8]] con un piccolo contributo del [[CYP2C19]]
* 6,8-idrossi warfarin da [[CYP1A2]] e CYP2C19
* 7-idrossi warfarin da CYP1A2 e CYP2C8
* 10-idrossi warfarin dal [[Taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]]

Il 10-idrossi warfarin e il metabolita con l'[[alcol benzilico]] subiscono una [[reazione di eliminazione]] che produce il deidrowarfarin. Una via metabolica meno utilizzata prevede la [[Riduzione (chimica)|riduzione]] del [[Chetoni|chetone]] ad [[Alcoli|alcol]] e produce circa il 20% dei metaboliti. La coniugazione è limitata e occorre con i gruppi [[solfato]] e [[acido gluconico]], ma questi metaboliti sono stati confermati solo per le R-idrossi warfarine.<ref name=":0" />

Fino al 92% della dose somministrata per via orale è ritrovata nelle [[Urina|urine]] (80%), principalmente sotto forma di [[Metabolita|metaboliti]].<ref name=":9" /> Solo una piccola parte viene eliminata nella forma originale. Il 20% dei metaboliti vengono eliminati con le [[feci]].<ref name=":11" /> L'emivita dell'R-warfarin è di 37 - 89 ore, mentre quella dell'S-warfarin è pari a 21 - 43 ore.<ref name=":0" />

Tuttavia l'assorbimento viene rallentato dalla contemporanea assunzione di cibo, ma non ne viene sostanzialmente compromesso.<ref name=":9" />

==== Differenza farmacocinetica warfarin ed eparina ====
Il warfarin agisce più lentamente dell'eparina anticoagulante comune, sebbene presenti numerosi vantaggi. L'eparina deve essere somministrata per iniezione, mentre warfarin è disponibile per via orale. Warfarin ha una lunga emivita e deve essere somministrato solo una volta al giorno. L'eparina può anche causare una condizione protrombotica, trombocitopenia indotta da eparina (una riduzione dei livelli piastrinici mediata da anticorpi), che aumenta il rischio di trombosi. Il warfarin impiega diversi giorni per raggiungere l'effetto terapeutico poiché i fattori di coagulazione circolanti non sono influenzati dal farmaco (la trombina ha un tempo di emivita di giorni). La lunga emivita di Warfarin significa che rimane efficace per diversi giorni dopo l'interruzione. Inoltre, se somministrato inizialmente senza ulteriore copertura anticoagulante, può aumentare il rischio di trombosi (vedere sotto). Per questi motivi principali, ai pazienti ricoverati il warfarin viene solitamente somministrato insieme ad anticoagulanti che abbiano un'azione più rapida come, per esempio, l'eparina, che copre il periodo di ritardo di 3-5 giorni e viene ritirata dopo alcuni giorni.
=== Farmacodinamica ===
Il warfarin altera la cascata di coagulazione per ridurre la frequenza e l'estensione della formazione di trombi.<ref name=":10" />

Il composto è un antagonista della vitamina K di cui inibisce la produzione agendo sulla [[vitamina K epossido reduttasi]].<ref name=":12">{{Cita pubblicazione|nome=Ameenathul M|cognome=Fawzy|nome2=Gregory Y. H.|cognome2=Lip|data=2019-05-04|titolo=Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral anticoagulants used in atrial fibrillation|rivista=Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology|volume=15|numero=5|pp=381–398|lingua=en|accesso=2025-02-15|doi=10.1080/17425255.2019.1604686|url=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17425255.2019.1604686}}</ref><ref name=":13">{{Cita pubblicazione|nome=Joseph G.|cognome=Cannon|data=2006-01-11|titolo=Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Edition Edited by Laurence Brunton, John Lazo, and Keith Parker. McGraw Hill, New York. 2005. xxiii + 2021 pp. 21 × 26 cm. ISBN 0-07-142280-3. $149.95.|rivista=Journal of Medicinal Chemistry|volume=49|numero=3|pp=1222–1222|accesso=2025-02-15|doi=10.1021/jm058286b|url=https://doi.org/10.1021/jm058286b}}</ref> La vitamina KH2, forma ridotta della vitamina K, è un [[Cofattore (biologia)|cofattore]] utilizzato nella γ-[[carbossilazione]] dei [[Fattore VIII|fattori VII]], [[Fattore IX|IX]], [[Fattore X|X]] della coagulazione e della [[trombina]]. La carbossilazione induce un cambiamento conformazionale permettendo ai composti di legarsi al Ca<sup>2+</sup> e alle [[Superficie|superfici]] [[Fosfolipide|fosfolipidiche]]. I fattori non carbossilati risultano inattivi e pertanto interrompono la cascata di coagulazione.<ref name=":12" /> L'γ-carbossilazione è necessaria anche per il funzionamento dei fattori di regolazione proteica C, proteina S e proteina Z.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Ansell J, Hirsh|anno=2008|titolo="Pharmacology and management of the vitamin K antagonists:|rivista=American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition)|doi=10.1378/chest.08-0670}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V|data=(August 2002)|titolo="Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial"|rivista=Intern. Med.|url=http://annals.org/aim/article/715572/oral-vitamin-k-lowers-international-normalized-ratio-more-rapidly-than}}</ref>

La vitamina KH2 viene convertite nell'epossido della vitamina K nella reazione del processo di γ-carbossilazione catalizzata dalla γ-glutamil carbossilasi. L'epossido della vitamna K viene quindi convertito in vitamina K1 dalla vitamina K epossi reduttasi per poi essere ritrasformata in vitamina KH2 dalla vitamina K reduttasi. 

Il warfarin lega la [[subunità]] 1 del [[Complesso (chimica)|complesso]] vitamina K - epossido reduttasi e inibisce irreversibilmente l'[[enzima]] bloccando il riciclo della vitamina K. Il processo crea uno stato di ipercoagulazione di breve durata durante il quale le proteine C ([[Emivita (farmacologia)|emivita]] = 8 ore) e S ([[Emivita (farmacologia)|emivita]] 24 ore) si degradano prima con l'eccezione del fattore VII (emivita = 6 ore).<ref name=":12" />

Successivamente si degradano i fattori IX (emvita = 24 ore), fattore X (emivita = 36 ore) e la trombina (emivita = 50 ore) con un aumento dell'effetto anticoagulante.<ref name=":12" /> Al fine di invertire questo processo deve essere somministrata la vitamina K esogena o rimosso l'inibitore al fine di dare il tempo al [[Corpo umano|corpo]] di sintetizzare nuovi fattori.<ref name=":12" /><ref name=":13" />

Ci vogliono circa 2 giorni affinché il [[fegato]] sintetizzi i nuovi fattori. La vitamina K2, dal punto di vista funzionale identica alla vitamina K1, è sintetizzata dai [[Bacteria|batteri]] intestinali e pertanto l'utilizzo di antibiotici possono ridurne la produzione.<ref name=":13" />

=== Farmacogenomica ===
L'attività di warfarin è determinata parzialmente da fattori genetici. I [[Polimorfismo|polimorfismi]] in due [[Gene|geni]] ([[VKORC1]] e [[CYP2C9]]) svolgono un ruolo particolarmente importante in risposta al warfarin.

==== VKORC1 ====
I polimorfismi [[VKORC1]] spiegano il 30% della variazione della dose tra i pazienti:<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=M.|cognome=Wadelius|data=2005-08|titolo=Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose|rivista=The Pharmacogenomics Journal|volume=5|numero=4|pp=262–270|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1038/sj.tpj.6500313|url=https://www.nature.com/articles/6500313|nome2=L. Y.|cognome2=Chen|nome3=K.|cognome3=Downes}}</ref> Particolari [[Mutazione genetica|mutazioni]] rendono VKORC1 meno suscettibile alla soppressione da warfarin.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Simone|cognome=Rost|data=2004-02|titolo=Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2|rivista=Natur|volume=427|numero=6974|pp=537–541|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1038/nature02214|url=https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/2004Natur.427..537R/abstract|nome2=Andreas|cognome2=Fregin|nome3=Vytautas|cognome3=Ivaskevicius}}</ref> Esistono due [[Aplotipo|aplotipi]] principali che spiegano il 25% della variazione: gruppo di aplotipi a basso dosaggio (A) e un gruppo di aplotipi ad alto dosaggio (B).<ref name=":4">{{Cita pubblicazione|nome=Mark J.|cognome=Rieder|data=2 giugno 2005|titolo=Effect of VKORC1 Haplotypes on Transcriptional Regulation and Warfarin Dose|rivista=New England Journal of Medicine|volume=352|numero=22|pp=2285–2293|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1056/NEJMoa044503|url=https://doi.org/10.1056/NEJMoa044503|nome2=Alexander P.|cognome2=Reiner|nome3=Brian F.|cognome3=Gage}}</ref> I polimorfismi VKORC1 spiegano perché gli [[afroamericani]] sono in media relativamente resistenti al warfarin (percentuale maggiore di aplotipi del gruppo B), mentre gli americani [[Asia|asiatici]] sono generalmente più sensibili (percentuale maggiore di aplotipi del gruppo A).<ref name=":4" /> I polimorfismi del gruppo A VKORC1 portano a un raggiungimento più rapido di un INR terapeutico, ma anche a un tempo più breve per raggiungere un INR oltre 4, associato a complicanze emorragiche.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov">{{Cita pubblicazione|nome=Ute I.|cognome=Schwarz|data=6 marzo 2008|titolo=Genetic Determinants of Response to Warfarin during Initial Anticoagulation|rivista=The New England journal of medicine|volume=358|numero=10|pp=999–1008|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1056/NEJMoa0708078|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894627/|nome2=Marylyn D.|cognome2=Ritchie|nome3=Yuki|cognome3=Bradford}}</ref>

==== CYP2C9 ====
I polimorfismi del CYP2C9 spiegano il 10% della variazione della dose tra i [[Paziente|pazienti]],<ref name=":3" /> principalmente tra i pazienti [[Caucaso|caucasici]] in quanto queste varianti sono rare nelle popolazioni afroamericane e nella maggior parte degli asiatici.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Simon|cognome=Sanderson|data=2005-02|titolo=CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: A HuGEnet™ systematic review and meta-analysis|rivista=Genetics in Medicine|volume=7|numero=2|pp=97–104|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1097/01.GIM.0000153664.65759.CF|url=https://www.nature.com/articles/gim200518|nome2=Jon|cognome2=Emery|nome3=Julian|cognome3=Higgins}}</ref> Questi polimorfismi del CYP2C9 non influenzano il tempo di INR efficace rispetto a VKORC1, ma riducono il tempo per cui INR è oltre i 4.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov" />

==== Test farmacogenomici ====
L'uso di [[test farmacogenomici]] nel dosaggio di warfarin nella pratica clinica è controverso. Nell'[[agosto]] [[2009]] i [[Centers for Medicare and Medicaid Services]] hanno affermato che "''le prove disponibili non dimostrano che i test farmacogenomici di alleli CYP2C9 o VKORC1 per predire la reattività di warfarin migliorano gli esiti sanitari''".<ref>{{Cita web|url=https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/details/nca-decision-memo.aspx?NCAId=224&ver=15|titolo=Decision Memo for Pharmacogenomic Testing for Warfarin Response (CAG-00400N)|accesso=9 dicembre 2019}}</ref>

Una [[meta-analisi]] del [[2014]] ha dimostrato, seppur con forti limitazioni per esplicita ammissione degli autori dello studio, che l'uso del dosaggio basato sul [[genotipo]] non ha conferito benefici in termini di tempo all'interno dell'[[Finestra terapeutica|intervallo terapeutico]], riduzione del tempo in eccessiva anticoagulazione (INR > 4) o una riduzione di eventi emorragici o degli eventi tromboembolici.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Kathleen|cognome=Stergiopoulos|data=1º agosto 2014|titolo=Genotype-Guided vs Clinical Dosing of Warfarin and Its Analogues: Meta-analysis of Randomized Clinical Trials|rivista=JAMA Internal Medicine|volume=174|numero=8|pp=1330–1338|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1001/jamainternmed.2014.2368|url=https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1881013|nome2=David L.|cognome2=Brown}}</ref>

=== Effetti del composto e usi clinici ===

==== Indicazioni terapeutiche ====
Il farmaco viene utilizzato nella:<ref name=":9" />

* [[profilassi]] e [[terapia]] dell’[[embolia polmonare]]
* profilassi e terapia della [[trombosi venosa profonda]]
* profilassi e terapia della [[Trombosi|tromboembolia]] arteriosa associata a [[fibrillazione atriale]] cronica, a [[Protesi valvolare cardiaca|protesi valvolari cardiache]] meccaniche o biologiche, a [[trombosi murale intracardiaca]], a infarto miocardico acuto
* [[Attacco ischemico transitorio|attacchi ischemici transitori]]
* profilassi del [[reinfarto]]

==== Posologia ====
In un adulto sano, il quantitativo iniziale di warfarin da somministrare si aggira sui 10&nbsp;mg/die per 2 giorni. In caso di aumento del tempo di protrombina, di [[scompenso cardiaco]], di alterazioni delle [[transaminasi]], sottoposto a [[nutrizione parenterale]] o di peso inferiore al normale, la dose di induzione dovrebbe essere inferiore ai 10 [[Grammo|mg]]/[[Giorno|die]]. La successiva dose di mantenimento viene scelta in base all'[[Tempo di protrombina|INR]] (International Normalized Ratio) della persona e si aggira sui 3 – 9 mg/die.<ref name=":14" />

In corso di trattamento con il warfarin è essenziale controllare periodicamente l'INR, per poter eventualmente modificare il dosaggio somministrato e mantenere i valori di INR nel range terapeutico. La ''[[British Society for Haematology]]'' consiglia dei valori ottimali di INR da raggiungere nelle diverse situazioni:<ref name=":14" />

* per la profilassi della trombosi venosa l'INR dovrebbe essere di 2-2,5;
* per il trattamento della trombosi venosa, dell'embolia polmonare, della fibrillazione atriale, in caso di [[cardioversione]], malattia reumatica, [[Infarto miocardico acuto|infarto miocardico]] l'INR dovrebbe essere di 2,5;
* per la profilassi di trombosi venose o embolie polmonari ricorrenti e in caso di presenza di valvole cardiache meccaniche l'INR dovrebbe essere di 3,5.
Sono disponibili nuovi test point-of-care che hanno aumentato la facilità dei test INR in ambito ambulatoriale. Invece di un prelievo di sangue, il test point of care prevede una semplice puntura del dito.<ref name=":14">{{Cita pubblicazione|nome=David J.|cognome=Perry|data=2010|titolo=Point-of-care testing in haemostasis|rivista=British Journal of Haematology|volume=150|numero=5|pp=501–514|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019 |doi=10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x|nome2=David A.|cognome2=Fitzmaurice|nome3=Steve|cognome3=Kitchen}}</ref>

=== Tossicologia ===
Il composto è classificato dall'[[Organizzazione delle Nazioni Unite|ONU]] in classe di rischio 6.1.<ref name=":7" /> La permeabilità CaCO<sub>2</sub> del composto è pari a -4.68.<ref name=":0">{{Cita web|lingua=en|url=https://go.drugbank.com/drugs/DB00682|titolo=Warfarin|sito=go.drugbank.com|accesso=2025-02-15}}</ref>

I cumarinici (come il warfarin) sono anche [[Teratogenesi|teratogeni]]. L'incidenza dei difetti alla [[nascita]] nei [[Neonato|neonati]] esposti al warfarin in [[utero]] sembra essere del 5% circa, sebbene in alcuni studi siano stati riportati valori più alti (fino al 30%).<ref name=":5" />

==== Vie di esposizione ====
La sostanza può essere assorbita dall'organismo per [[Somministrazione inalatoria|inalazione]] dei suoi [[aerosol]], attraverso la [[Pelle|cute]] e per [[Deglutizione|ingestione]].<ref name=":7" />

==== Rischi per inalazione ====
Può essere raggiunta molto rapidamente una concentrazione dannosa di particelle aerodisperse a spruzzo o quando [[Dispersione (chimica)|disperso]], specialmente se in polvere.<ref name=":7" />

==== Effetti di esposizione ====
A breve e lungo termine la sostanza può provocare effetti sul sangue con conseguente sanguinamento. Gli effetti possono essere ritardati. È indicata l'osservazione medica. L'esposizione potrebbe provocare [[morte]]. A lungo termine provoca [[Veleno|tossicità]] per la [[riproduzione]] o lo sviluppo umano<ref name=":7" /> L'esposizione al composto è associata a severi casi di [[dermatite]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=S. A.|cognome=Roach|data=1961-01-01|titolo=Air Sampling Instruments for Evaluation of Atmospheric Contaminants: American Conference of Governmental Industrial Hygienists, Cincinnati (1960)|rivista=Occupational and Environmental Medicine|volume=18|numero=1|pp=83–83|accesso=2025-02-15|doi=10.1136/oem.18.1.83-a|url=https://doi.org/10.1136/oem.18.1.83-a}}</ref>

==== Limiti di esposizione occupazionale ====

* [[Threshold Limit Value|TLV]]: (frazione inalata): 0.01 mg/m<sup>3</sup>, come TWA; (pelle)
* MAK: 0.02 mg/m<sup>3</sup>, 0.0016 ppm
* peak limitation category: II(8)
* assorbimento cutaneo(H)
* pregnancy risk group: B

==== LD50<ref name=":5" /> ====

* [[Mus musculus|Topo]]: 3 mg/kg (orale), 165 mg/kg (IV), 750 mg/kg (IP)
* [[Rattus|Ratto]]: 1.6 mg/kg (orale), 320 mg/kg (inalazione), 1400 mg/kg (cutanea)
* [[Coniglio]]: 800 mg/kg (orale)
* [[Sus scrofa domesticus|Maiale]]: 1 mg/kg (orale)
* [[Canis lupus familiaris|Cane]]: 3 mg/kg (orale)
* [[Felis silvestris catus|Gatto]]: 6 mg/kg (orale)
* [[Gallus gallus domesticus|Pollo]]: 942 mg/kg (orale)
* [[Cavia]]: 180 mg/kg (orale)

==== Trattamento in caso di esposizione ====
In caso la polvere di warfarin entri in contatto con gli [[Occhio|occhi]] bisogna immediatamente lavarli con grandi quantità d'acqua, alzando occasionalmente le [[Palpebra|palpebre]]. Se l'[[irritazione]] persiste dopo il lavaggio, richiedere immediata assistenza medica.<ref>{{Cita pubblicazione|data=1981-01-01|titolo=Occupational health guidelines for chemical hazards.|editore=U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control, National Institute for Occupational Safety and Health|accesso=2025-02-15|url=https://doi.org/10.26616/nioshpub81123}}</ref>

=== Controindicazioni ed effetti collaterali ===

==== Controindicazioni ====
Il warfarin è controdindicato in caso di:<ref name=":9" />

* [[Reazione di ipersensibilità|ipersensibilità]] al [[principio attivo]] o ad uno qualsiasi degli [[Eccipiente|eccipienti]]
* [[gravidanza]]
* nelle [[Donna|donne]] in età fertile che non adottano [[Contraccezione|misure contraccettive]]
* tendenze emorragiche e [[Discrasia ematica|discrasie ematiche]]
* [[Chirurgia|intervento chirurgico]] recente o previsto associato ad elevato rischio di sanguinamento
* tendenze emorragiche associate ad [[Ulcera|ulcerazioni]] attive o sanguinamento in atto del: [[Apparato gastrointestinale|tratto gastrointestinale]], [[Apparato uro-genitale|genito-urinario]] e [[Apparato respiratorio|respiratorio]]; emorragia del [[sistema nervoso centrale]]; [[aneurisma cerebrale]], [[Aneurisma dell'aorta addominale|aneurisma dissecante]] [[Aneurisma dell'aorta addominale|dell’aorta]]; [[pericardite]], [[effusione]] [[Pericardio|pericardica]]; [[Endocardite|endocarditi]] batteriche
* minaccia d’[[aborto]], [[eclampsia]] e [[preeclampsia]]
* pazienti non supervisionati con associato un elevato rischio di non aderenza al trattamento
* puntura spinale ed altre procedure diagnostiche o terapeutiche con rischio di sanguinamento incontrollabile
* [[anestesia]] lombare o regionale maggiore
* [[Nefroangiosclerosi maligna|ipertensione maligna]]
* preparazioni a base di [[Hypericum perforatum]] non devono essere assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di warfarin

===== Gravidanza e allattamento =====
Il warfarin è controindicato in gravidanza, poiché attraversa la barriera [[Placenta|placentare]] e può causare sanguinamento nel [[feto]]. L'uso di warfarin durante la gravidanza è comunemente associato ad [[aborto spontaneo]], [[Sindrome della morte improvvisa del lattante|morte neonatale]] e [[parto pretermine]].<ref>{{Cita libro|nome=James L.|cognome=Schardein|nome2=Orest T.|cognome2=Macina|titolo=Human Developmental Toxicants: Aspects of Toxicology and Chemistry|url=https://books.google.it/books?id=8_Lc58cGZj0C&redir_esc=y&hl=it|accesso=9 dicembre 2019|data=15 agosto 2006|editore=CRC Press|lingua=en|ISBN=978-1-4200-0675-9}}</ref>

====== Primo Trimestre ======
Di solito, il warfarin viene evitato nel primo trimestre e viene sostituita un'[[eparina]] a basso [[Massa molecolare|peso molecolare]] come l'[[enoxaparina]]. Con l'eparina, il rischio di emorragia materna e altre complicanze è ancora aumentato, ma le eparine non attraversano la barriera placentare, quindi non causano difetti alla nascita.<ref name="books.google.it">{{Cita libro|nome=Christopher M.|cognome=Loftus|titolo=Neurosurgical Aspects of Pregnancy|url=https://books.google.it/books?id=X58R5BqtHmEC&redir_esc=y&hl=it|accesso=9 dicembre 2019|data=1996|editore=Thieme|lingua=en|ISBN=978-1-879284-36-4}}</ref>

Quando viene somministrato il warfarin, o un altro derivato della 4-idrossicumarina, durante il primo trimestre - in particolare tra la sesta e la nona settimana di gravidanza - si può verificare una varietà di difetti noti come [[sindrome fetale da warfarin]] (FWS). La FWS è caratterizzata principalmente da anomalie scheletriche, tra cui ipoplasia [[Naso|nasale]], ponte nasale depresso o ristretto, [[scoliosi]] e [[Calcificazione|calcificazioni]] nella [[colonna vertebrale]], nel [[femore]] e nell'[[Tallone|osso del tallone]], che mostrano un peculiare aspetto punteggiato sui raggi X. Possono verificarsi anche anomalie degli arti, come [[brachidattilia]] o estremità sottosviluppate. Le caratteristiche non scheletriche comuni di FWS includono basso peso alla nascita e [[disabilità]] dello sviluppo.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Shannon M.|cognome=Bates|data=2012-2|titolo=VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and
Pregnancy|rivista=Chest|volume=141|numero=2 Suppl|pp=e691S–e736S|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1378/chest.11-2300|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278054/|nome2=Ian A.|cognome2=Greer|nome3=Saskia|cognome3=Middeldorp}}</ref>

====== Secondo, terzo trimestre e allattamento ======
La somministrazione di warfarin nel secondo e terzo trimestre è molto meno comunemente associata a difetti alla nascita e, quando si verificano, sono notevolmente diversi dalla sindrome del warfarin fetale. Le [[Malattia congenita|anomalie congenite]] più comuni associate all'uso di warfarin nella tarda gravidanza sono disturbi del sistema nervoso centrale, tra cui [[spasticità]], [[Convulsione|convulsioni]] e difetti oculari. A causa di tali difetti alla nascita in gravidanza, l'anticoagulazione con warfarin rappresenta un problema nelle donne in gravidanza che richiedono warfarin per indicazioni vitali, come la prevenzione dell'ictus in quelli con valvole cardiache artificiali.

Secondo l'[[American College of Chest Physicians]] (ACCP), il warfarin può essere usato nelle donne che desiderano [[Allattamento|allattare al seno]] I dati disponibili non suggeriscono che il warfarin penetri nel [[latte materno]]. Allo stesso modo, i livelli di INR devono essere controllati per evitare effetti negativi.<ref name=":2" />

==== Effetti collaterali ====

===== Sanguinamenti =====
Il più importante effetto avverso del warfarin è la comparsa di [[emorragia|emorragie]], dalle più piccole alle più grandi. In caso di piccole emorragie si deve sospendere il farmaco e far assumere [[vitamina K]] per somministrazione orale. Qualora l'emorragia sia importante si deve sospendere l'uso del warfarin e somministrare vitamina K per via endovenosa. Nel caso in cui l'emorragia non venga ben controllata si può anche far ricorso a fattori della coagulazione concentrati, [[sangue]] o [[plasma (biologia)|plasma]] congelato.

Il rischio di sanguinamento grave è scarso (è stato riportato un tasso generalmente dell'1–3% annuo)<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|nome=Anne|cognome=Holbrook|nome2=Sam|cognome2=Schulman|nome3=Daniel M.|cognome3=Witt|data=2012-2|titolo=Evidence-Based Management of Anticoagulant Therapy|rivista=Chest|volume=141|numero=2 Suppl|pp=e152S–e184S|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1378/chest.11-2295|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278055/}}</ref> e qualsiasi beneficio deve superare questo rischio quando si considera il warfarin. Tutti i tipi di sanguinamento si verificano più comunemente, ma i più gravi sono quelli che coinvolgono il [[cervello]] ([[Emorragia cerebrale|emorragia intracerebrale]]/[[Ictus|ictus emorragico]]) e il [[midollo spinale]].<ref name=":1" /> Il rischio di sanguinamento aumenta se l'INR è fuori range (a causa di sovradosaggio accidentale o intenzionale o a causa di interazioni).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=David|cognome=Garcia|nome2=Mark A.|cognome2=Crowther|nome3=Walter|cognome3=Ageno|data=19 aprile 2010|titolo=Practical management of coagulopathy associated with warfarin|rivista=BMJ|volume=340|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1136/bmj.c1813|url=https://www.bmj.com/content/340/bmj.c1813}}</ref> Questo rischio aumenta notevolmente quando l'INR supera 4,5.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Deanna G.|cognome=Brown|nome2=Eric C.|cognome2=Wilkerson|nome3=W. Elliot|cognome3=Love|data=1º marzo 2015|titolo=A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons|rivista=Journal of the American Academy of Dermatology|volume=72|numero=3|pp=524–534|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1016/j.jaad.2014.10.027|url=https://www.jaad.org/article/S0190-9622(14)02104-5/abstract}}</ref> Tuttavia, circa la metà degli eventi emorragici si verificano quando l'INR è all'interno del range terapeutico<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Oake N et al.|data=22º maggio 2007|titolo=Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis.|rivista=CMAJ|volume=176|numero=11|lingua=inglese|doi=10.1503/cmaj.061523|url=https://www.cmaj.ca/content/176/11/1589.long|PMID=17515585}}</ref>.

Esistono numerosi punteggi di rischio per prevedere l'emorragia nelle persone che usano warfarin e anticoagulanti simili. Un punteggio comunemente usato (HAS-BLED) include predittori noti di sanguinamento correlato al warfarin:

* ipertensione non controllata (H)
* funzione renale anormale (A)
* precedente ictus (S)
* nota precedente condizione di sanguinamento (B)
* precedente INR labile quando in terapia anticoagulante (L)
* anziani come definito dall'età superiore ai 65 anni (E) 
* farmaci associati a sanguinamento (ad es. aspirina) o uso improprio di alcol (D).

Sebbene il loro uso sia raccomandato nelle linee guida della pratica clinica,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=A. John|cognome=Camm|nome2=Gregory Y. H.|cognome2=Lip|nome3=Raffaele|cognome3=De Caterina|data=1º novembre 2012|titolo=2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationAn update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationDeveloped with the special contribution of the European Heart Rhythm Association|rivista=European Heart Journal|volume=33|numero=21|pp=2719–2747|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1093/eurheartj/ehs253|url=https://academic.oup.com/eurheartj/article/33/21/2719/493051}}</ref> sono solo moderatamente efficaci nel prevedere il rischio di sanguinamento e non si comportano bene nella previsione dell'ictus emorragico.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marwa|cognome=Shoeb|nome2=Margaret C.|cognome2=Fang|data=2013-4|titolo=Assessing Bleeding Risk in Patients Taking Anticoagulants|rivista=Journal of thrombosis and thrombolysis|volume=35|numero=3|pp=312–319|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1007/s11239-013-0899-7|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888359/}}</ref> Il rischio di sanguinamento può essere aumentato nelle persone in [[emodialisi]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Meghan J.|cognome=Elliott|nome2=Deborah|cognome2=Zimmerman|nome3=Rachel M.|cognome3=Holden|data=1º settembre 2007|titolo=Warfarin Anticoagulation in Hemodialysis Patients: A Systematic Review of Bleeding Rates|rivista=American Journal of Kidney Diseases|volume=50|numero=3|pp=433–440|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1053/j.ajkd.2007.06.017|url=https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(07)00950-X/abstract}}</ref>

Un altro score utilizzato per valutare il rischio di sanguinamento nell'anticoagulazione, in particolare Warfarin o Coumadin, è il punteggio ATRIA, che utilizza una scala additiva ponderata dei risultati clinici per determinare la stratificazione del rischio di sanguinamento.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Margaret C.|cognome=Fang|nome2=Alan S.|cognome2=Go|nome3=Yuchiao|cognome3=Chang|data=19 luglio 2011|titolo=A New Risk Scheme to Predict Warfarin-Associated Hemorrhage: The AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study|rivista=Journal of the American College of Cardiology|volume=58|numero=4|pp=395–401|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1016/j.jacc.2011.03.031|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3175766/}}</ref> I rischi di sanguinamento aumentano ulteriormente quando warfarin è combinato con [[Farmaci antiaggreganti|farmaci antipiastrinici]] come [[clopidogrel]], [[Acido acetilsalicilico|aspirina]] o [[FANS|farmaci antinfiammatori non steroidei]] (FANS).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Joseph A.|cognome=Delaney|nome2=Lucie|cognome2=Opatrny|nome3=James M.|cognome3=Brophy|data=14 agosto 2007|titolo=Drug–drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding|rivista=CMAJ : Canadian Medical Association Journal|volume=177|numero=4|pp=347–351|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1503/cmaj.070186|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1942107/}}</ref>

===== Osteoporosi =====
Dopo i primi rapporti secondo cui il warfarin potrebbe ridurre la densità minerale ossea, diversi studi hanno dimostrato un legame tra l'uso di warfarin e la [[Frattura (medicina)|frattura]] correlata all'[[osteoporosi]]. Uno studio del [[1999]] su [[572 (numero)|572]] donne che assumevano warfarin per trombosi venosa profonda, è stato rilevato un rischio di frattura [[Vertebra|vertebrale]] e frattura [[Costa (anatomia)|costale]] aumentato; altri tipi di fratture non si sono verificati più comunemente.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Pedro J.|cognome=Caraballo|nome2=John A.|cognome2=Heit|nome3=Elizabeth J.|cognome3=Atkinson|data=9 agosto 1999|titolo=Long-term Use of Oral Anticoagulants and the Risk of Fracture|rivista=Archives of Internal Medicine|volume=159|numero=15|pp=1750–1756|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1001/archinte.159.15.1750|url=https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1105627}}</ref> Uno studio del [[2002]] che ha esaminato una selezione selezionata casualmente di [[153 (numero)|1523]] pazienti con frattura osteoporotica non ha riscontrato una maggiore esposizione agli anticoagulanti rispetto ai controlli, né la stratificazione della durata dell'anticoagulazione ha rivelato una tendenza alla frattura.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Danielle|cognome=Pilon|nome2=Anne-Marie|cognome2=Castilloux|nome3=Marc|cognome3=Dorais|data=2004|titolo=Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly|rivista=Pharmacoepidemiology and Drug Safety|volume=13|numero=5|pp=289–294|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1002/pds.888|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pds.888}}</ref>

===== Necrosi da Warfarin =====
Una complicazione rara derivante dal trattamento con warfarin è la [[necrosi da warfarin]], che si verifica più frequentemente poco dopo l'inizio del trattamento in pazienti con carenza di [[proteina C]]. La proteina C è un anticoagulante innato che, come i fattori procoagulanti che il warfarin inibisce, richiede la vitamina K per la sua attività. Poiché il warfarin inizialmente riduce i livelli di proteina C più velocemente rispetto ai fattori di coagulazione, può paradossalmente aumentare la tendenza del sangue a coagulare quando il trattamento è iniziato (molti pazienti all'inizio del warfarin ricevono, infatti, eparina in parallelo per scongiurare questo effetto), portando a una massiccia trombosi con necrosi della pelle e [[gangrena]] degli arti. La sua controparte naturale, la [[Porpora (medicina)|porpora]] fulminante, si verifica nei bambini omozigoti per alcune mutazioni della proteina C.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Kamal Kant|cognome=Sahu|nome2=Subhash Chander|cognome2=Varma|data=2016-4|titolo=Warfarin induced skin necrosis|rivista=The Indian Journal of Medical Research|volume=143|numero=4|pp=528–529|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.4103/0971-5916.184294|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4928566/}}</ref>

La [[necrosi cutanea indotta da Warfarin]] è una condizione in cui si verifica la necrosi cutanea della cute e del [[Ipoderma|tessuto sottocutaneo]] a causa della carenza di [[proteina C]], acquisita dopo il trattamento con anticoagulanti anti-vitamina K come il Warfarin.<ref>{{Cita web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3956802/|titolo=Warfarin-Induced Skin Necrosis}}</ref>

===== Sindrome delle dita blu =====
{{Main|Sindrome delle dita blu}}
Un'altra rara complicanza che può verificarsi presto durante il trattamento con warfarin (di solito entro 3-8 settimane dall'inizio) è la [[sindrome delle dita blu]]. Si ritiene che questa condizione derivi da piccoli depositi di colesterolo che si staccano e causano embolie nei vasi sanguigni nella pelle dei piedi, che provoca un colore viola bluastro e può essere doloroso.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Shaun T.|cognome=O'Keeffe|nome2=Bartholomew O'B|cognome2=Woods|nome3=Donald J.|cognome3=Breslin|data=1º novembre 1992|titolo=Blue Toe Syndrome: Causes and Management|rivista=Archives of Internal Medicine|volume=152|numero=11|pp=2197–2202|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1001/archinte.1992.00400230023004|url=https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/616761}}</ref>

Si pensa che colpisca l'alluce, ma colpisce anche altre parti dei piedi, incluso la superficie plantare. Il verificarsi della sindrome della punta blu può richiedere l'interruzione del warfarin.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=David B.|cognome=Talmadge|nome2=Alex C.|cognome2=Spyropoulos|data=2003|titolo=Purple Toes Syndrome Associated with Warfarin Therapy in a Patient with Antiphospholipid Syndrome|rivista=Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy|volume=23|numero=5|pp=674–677|lingua=en|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1592/phco.23.5.674.32200|url=https://accpjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1592/phco.23.5.674.32200}}</ref>

===== Calcificazioni =====
Diversi studi hanno anche implicato l'uso del warfarin nella calcificazione valvolare e vascolare. Non è disponibile alcun trattamento specifico, ma alcune modalità sono in studio.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=M.|cognome=Perrinm|data=2008-01|titolo=Indicazioni del trattamento chirurgico nelle varici degli arti inferiori|rivista=EMC - Tecniche Chirurgiche Vascolare|volume=13|numero=1|pp=1–9|accesso=9 dicembre 2019|doi=10.1016/s1283-0801(08)70063-3|url=http://dx.doi.org/10.1016/s1283-0801(08)70063-3}}</ref>

===== Ulteriori effetti =====
Ulteriori effetti riportati al di fuori degli [[Studio clinico|studi clinici]] includono:<ref>{{Cita web|url=https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00047189.PDF|titolo=Wayback Machine|sito=pdf.hres.ca|accesso=2025-02-15|urlarchivio=http://web.archive.org/web/20240923050037/https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00047189.PDF|dataarchivio=2024-09-23}}</ref>

* disrodini [[Cuore|cardiaci]]: [[anemia]], [[Angina pectoris|angina]], dolori al petto
* disordini vascolari: [[ipotensione]], [[Sincope (medicina)|sincope]], [[vasculite]], [[shock]], embolismo arteriale, [[Embolia|embolia lipidica]], microembolizzazione sistemica del colesterolo
* disordini [[Apparato gastrointestinale|gastrointestinali]]: [[Dolore addominale|dolori addominali]], inclusi i [[Crampo|crampi]], distensione addominale, [[diarrea]], [[disgeusia]], [[disfagia]], [[flatulenza]], gonfiore addominale, [[ematemesi]], [[ematochezia]], [[melena]], [[nausea]], [[vomito]]
* disordini generici: [[astenia]], [[fatica]], [[edema]], gonfiore, [[Brivido|brividi]], [[pallore]], [[febbre]]
* disordini epatobiliari: [[epatite]], epatite emorragica, [[Ittero|itterizia]]
* disordini muscolo scheletrici: [[artralgia]], [[enartrosi]], [[mialgia]]
* disordini del [[sistema nervoso]]: [[Vertigine|vertigini]], [[Cefalea|mal di testa]], [[parestesia]], [[paralisi]], [[coma]], perdita di conoscenza
* disordini [[Psichiatria|psichiatrici]]: [[letargia]]
* disordini [[Rene|renali]]: [[ematuria]]
* disordini [[Apparato respiratorio|respiratori]]: [[epistassi]], [[dispnea]], [[emottisi]], [[emotorace]]
* disordini cutanei: [[ecchimosi]], [[prurito]], [[rash]], [[alopecia]], [[dermatite]], [[Petecchia (medicina)|petecchia]], [[orticaria]]

=== Interazioni ===
Numerosi fattori, da soli o in combinazione, incluse variazioni dei farmaci, delle preparazioni a base di [[erbe]] e della [[dieta]], possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti, compreso il warfarin. I medicinali possono [[Interazione|interagire]] con il Coumadin attraverso meccanismi [[Farmacodinamica|farmacodinamici]] o [[Farmacocinetica|farmacocinetici]]. 

I meccanismi farmacodinamici sono sinergismo (ridotta [[emostasi]], sintesi ridotta dei [[Coagulazione|fattori della coagulazione]]), [[Antagonista|antagonismo]] competitivo ([[vitamina K]]), alterazioni del controllo fisiologico del [[metabolismo]] della vitamina K (resistenza ereditaria).

I meccanismi farmacocinetici sono prevalentemente dovuti a [[Induttore enzimatico|induzione enzimatica]], [[Inibitore enzimatico|inibizione enzimatica]] e legame ridotto alle proteine plasmatiche. È importante notare che alcuni farmaci possono interagire con più di un meccanismo.

Le determinazioni del PT/INR dovrebbero essere effettuate con maggiore frequenza nel caso di inizio o di sospensione di terapia con altri farmaci, comprese le preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, inclusi i farmaci utilizzati per un breve periodo, come ad esempio, [[Antibiotico|antibiotici]], [[Antimicotico|antifungini]], [[Corticosteroide|corticosteroidi]].<ref name=":9" />

== Applicazioni ==
Oltre che in campo [[Medicina|medico]] e [[Medicina veterinaria|veterinario]], il warfarin è anche utilizzato come [[pesticida]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Peter|cognome=Haglund|nome2=Emma|cognome2=Schymanski|data=2024-09-24|titolo=S120 {{!}} DUSTCT2024 {{!}} Substances from Second NORMAN Collaborative Dust Trial|accesso=2025-02-15|doi=10.5281/ZENODO.13835254|url=https://zenodo.org/doi/10.5281/zenodo.13835254}}</ref>

== Impatto ambientale ==
La sostanza è [[Nocivo|nociva]] per gli [[Organismo vivente|organismi]] acquatici.<ref name=":7" />

== Note ==
<references />

== Bibliografia ==
* B.G. Katzung, ''Farmacologia Generale e Clinica'', Quarta edizione italiana; Piccin, Padova
* Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC, ''Farmacologia. Seconda edizione italiana'', Zanichelli Editore, Bologna

== Voci correlate ==
* [[Coagulazione del sangue]]
* [[Fattore X]]
* [[Dabigatran]]
* [[Rivaroxaban]]
* [[Nuovi anticoagulanti orali (NAO)]]
* [[Agrochimica]]

== Altri progetti ==
{{interprogetto|etichetta=warfarin|wikt}}

== Collegamenti esterni ==
* {{cita web | url = http://www.farmacovigilanza.org/corsi/warfarin_interazioni.htm | titolo = Interazioni con il warfarin | accesso = 13 novembre 2004 | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20041025051217/http://www.farmacovigilanza.org/corsi/warfarin_interazioni.htm | urlmorto = sì }}
* {{cita web | url = http://www.farmacovigilanza.org/corsi/051130-05.asp | titolo = Interazioni con il warfarin | accesso = 6 gennaio 2006 | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20060104071343/http://www.farmacovigilanza.org/corsi/051130-05.asp | urlmorto = sì }}
* {{cita web | url = http://www.farmacovigilanza.org/corsi/051130-04.asp | titolo = Interazioni tra warfarin ed alimenti od erbe medicinali | accesso = 6 gennaio 2006 | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20060104071319/http://www.farmacovigilanza.org/corsi/051130-04.asp | urlmorto = sì }}
* {{cita web|url=http://www.guidausofarmaci.it/classe.asp?livello_nuovo=02.05.01.07&idsez=238|titolo=Anticoagulanti orali}}

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[[Categoria:Anticoagulanti]]
[[Categoria:Cumarine]]
[[Categoria:Medicinali essenziali secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità]]
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