Visualizza wikitesto di Chemioterapia antineoplastica

{{Disclaimer|medico}}
La '''chemioterapia antineoplastica''' o '''antitumorale''' è il trattamento terapeutico che consiste nella somministrazione di sostanze chimiche allo scopo di eliminare le [[cellule tumorali]] e impedirne la proliferazione. Nel corso della terapia potrebbero essere eliminate anche quelle cellule sane caratterizzate da una veloce [[Replicazione cellulare|replicazione]], caratteristica anche di quelle tumorali (come le cellule dei [[bulbi piliferi]], del [[sangue]], della [[mucosa gastrica]]).<ref>{{Cita web|url=https://www.airc.it/cura-del-tumore/chemioterapia.asp|titolo=Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro|lingua=it|accesso=2021-04-23}}</ref>
 
I farmaci usati per inibire o combattere lo sviluppo dei [[tumori]] sono i '''farmaci antineoplastici''' o '''antiblastici''', che nel [[Anatomica Terapeutica Chimica|sistema di classificazione anatomico terapeutico e chimico]] sono classificati come [[ATC codice L01|L01]].

Di solito vengono somministrati più farmaci antineoplastici (polichemioterapia). Lo scopo principale di un regime polichemioterapico è evitare la selezione di una popolazione neoplastica resistente ai farmaci ([[Farmacoresistenza|resistenza]]). Inoltre l'effetto di una associazione di farmaci è in genere superiore (sinergismo) alla somma degli effetti dei singoli agenti utilizzati in monoterapia: questo consente di ottenere gli stessi risultati con un dosaggio più basso e conseguentemente con minori [[tossicità degli antiblastici|effetti tossici]] per l'organismo. Questo è particolarmente importante per farmaci che hanno, come gli antineoplastici, un basso indice terapeutico.

==Storia==
{{vedi anche|Storia della chemioterapia antineoplastica}}
La chemioterapia per la cura di [[tumori|neoplasie]] ebbe inizio negli anni quaranta del Novecento con il primo utilizzo di [[mostarde azotate]] e di farmaci antagonisti dell'[[acido folico]].  In seguito vennero identificati altri composti: alcuni furono "progettati" razionalmente (per esempio il 5-fluorouracile); altri vennero scoperti studiando l'attività antiproliferativa di un numero elevatissimo di molecole. Negli ultimi anni, sono stati individuati molti composti dei quali è stato identificato (già al momento della loro individuazione o poco dopo) il bersaglio molecolare: le terapie con questi composti vengono definite "terapie a bersaglio molecolare" (target therapies). 

==Farmacodinamica==
Ai fini dell'efficacia dei farmaci antiblastici, dal punto di vista clinico sono importanti alcuni fattori:
* nel caso di una popolazione neoplastica omogenea, il successo della terapia con un agente che uccide in maniera esponenziale (vedi sotto) dipende dal numero di cellule della popolazione stessa;
* se la popolazione è eterogenea, il successo della terapia dipende dalla risposta della sottopopolazione resistente;
* il farmaco antineoplastico è efficace solamente se giunge in contatto con le cellule tumorali in concentrazioni adeguate e per un adeguato periodo di tempo.
* la presenza di una popolazione cellulare in grave ipossia rappresenta una limitazione per certe terapie mediche o radioterapiche perché tale popolazione è resistente al trattamento;

È possibile che cellule che presentano la [[mutazione]] della [[p53|proteina p53]] (la mutazione di P53 è molto frequente nei tumori) siano resistenti al trattamento in quanto incapaci di iniziare l'[[apoptosi]] (morte cellulare programmata). Molti dei farmaci utilizzati in terapia antiblastica, infatti, uccidono le cellule in quanto capaci di indurre l'apoptosi.

=== La distruzione frazionata (''log kill'') ===
La distruzione cellulare da parte degli agenti antineoplastici segue una regola secondo la quale una determinata dose di farmaco uccide una ''frazione fissa '' (non un numero fisso) di cellule.

La distruzione cellulare segue quindi un andamento ''esponenziale'' (log kill). Secondo il principio del log kill, la dose di farmaco capace di ridurre una popolazione di 1.000.000 di cellule a 10 ne riduce una di 100.000 a una sola. In pratica una dose fissa di un dato agente uccide una percentuale fissa di cellule (in entrambi i casi, il 99,999%).

Si ammette che un tumore, per essere clinicamente rilevabile, debba avere una cellularità di circa <math>10^9</math>, corrispondente a circa 1 g di tessuto ed a 1 <math>cm^3</math> di volume; anche una terapia medica ottimale comporta una riduzione della cellularità della massa neoplastica variabile da 2 a 5 [[Logaritmo|logaritmi]]. Quindi, risulta chiaro che un qualsiasi trattamento chemioterapico debba comprendere più cicli. Il concetto è ben esemplificato dal caso di alcune [[Leucemia|leucemie]] in cui ad una prima fase della terapia, detta di ''induzione'', ne seguono altre due, dette di ''consolidamento'' e di ''mantenimento''.

Da quanto detto sopra, secondo la legge del log kill nessuna terapia antineoplastica sarebbe potenzialmente in grado di eliminare la totalità delle cellule neoplastiche di un dato tumore. In realtà si assume che quando il numero di cellule è portato al di sotto di una certa soglia, intervengano altri meccanismi, come l'immunità, che sono in grado di assicurare il controllo della neoplasia.

== Classificazione ==
{| class="wikitable" 
|+ Classificazione dei principali chemioterapici antitumorali<ref name="cancer tp">{{en}}{{Cita libro|autore=Roland T. Skeel|autore2=Samir Khleif|titolo=Handbook of Cancer Chemotherapy|url=http://books.google.it/books?id=CG8HLvx3IlAC&pg=PA53&lpg=PA53&dq=antineoplastic+drug+classification&source=bl&ots=C5VXQqhUqP&sig=j8RmWCo9zaOi8YOzLkYLvrbvxMs&hl=it&sa=X&ei=hzjVUuDzIMPkywPin4DQDA&ved=0CI0BEOgBMAg#v=onepage&q=antineoplastic%20drug%20classification&f=false|data=2007|editore=Lippincott Williams & Wilkins|pagine=817|isbn=978-0-7817-6531-2}}</ref><ref name="Sistema di classificazione Anatomico Terapeutico e Chimico">{{Cita web | url = http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ | autore = | data = 2014| accesso = }}</ref> 
! Categoria
! Farmaco 
|-
! Agenti alchilanti
| 
* [[Azotiprite|Mostarde azotate]] ([[ciclofosfamide]], [[clorambucile]], [[estramustina]], [[bendamustina]], [[prednimustina]], [[ifosfamide]], [[mecloretamina]], [[melphalan]], [[trofosfamide]])
* Sali metallici ([[cisplatino]], [[carboplatino]], [[oxaliplatino]], [[satraplatino]])
* [[Nitrosuree]] ([[carmustina]], [[lomustina]], [[semustina]], [[streptozocina]], [[nimustina]], [[tallimustina]], [[fotemustina]])
* Alchil sulfunati ([[busulfano]], [[treosulfano]], [[mannosulfano]])
* Derivati dell'etilenimina ([[tiotepa]], [[triazichinone]])
* Composti del triazene ([[dacarbazina]], [[temozolomide]])
* Epossidi ([[etoglucide]])
* Altri ([[mitobronitolo]], [[pipobromano]], [[altretamina]])
|-
! Antimetaboliti
| 
* Analoghi del folato ([[metotrexato]], [[pemetrexed]], [[raltitrexed]], [[trimetrexato]], [[pralatrexato]], [[plevitrexed]], [[nolatrexed]])
* Analoghi delle purine ([[cladribina]], [[fludarabina]], [[mercaptopurina]], [[clofarabina]], [[nelarabina]], [[pentostatina]], [[tioguanina]])
* Analoghi delle pirimidine ([[fluorouracile]], [[tegafur]], [[carmofur]], [[gemcitabina]], [[azacitidina]], [[capecitabina]], [[citarabina]], [[decitabina]], [[floxuridina]])
|-
! Antibiotici citotossici e correlati
| 
* [[Antracicline]] ([[daunorubicina]], [[doxorubicina]], [[epirubicina]], [[idarubicina]], [[mitoxantrone]], [[valrubicina]], [[aclarubicina]], [[zorubicina]], [[pirarubicina]], [[amrubicina]], [[pixantrone]])
* [[Actinomicina|Actinomicine]] ([[dactinomicina]])
* Altri ([[bleomicina]], [[plicamicina]], [[mitomicina]], [[ixabepilone]], [[amsacrina]])
|-
! Antimitotici di origine naturale
|
* [[Alcaloidi della vinca]] ([[vinblastina]], [[vincristina]], [[vinorelbina]], [[vindesina]], [[vinflunina]], [[vintafolide]])
* Alcaloidi del [[colchicum|Colchico]], derivati della [[colchicina]] ([[demecolcina]])
* Derivati della [[combrestatina]] ([[combretastatina A-4]], [[ombrabulina]])
* Stabilizzatori dei microtubuli: [[taxani]] ([[paclitaxel]], [[docetaxel]], [[cabazitaxel]])
* Inibitori della topoisomerasi I: camptotecine ([[topotecan]], [[irinotecan]])
* Inibitori della topoisomerasi II: ([[etoposide]], [[teniposide]])
* Alcaloidi di origine [[mare|marina]] ([[trabectedina]], [[lurbinectedina]], PM00104)
|-
! Terapie mirate
| 
* Inibitori del [[Recettori tirosin chinasici|recettore tirosin chinasico (RTK)]] ([[imatinib]], [[gefitinib]], [[erlotinib]], [[lapatinib]], [[dasatinib]], [[sorafenib]], [[sunitinib]], [[semaxanib]], [[pazopanib]], [[nilotinib]], [[vandetanib]], [[afatinib]], [[bosutinib]], [[vemurafenib]], [[crizotinib]], [[axitinib]], [[ruxolitinib]], [[regorafenib]], [[masitinib]], [[dabrafenib]], [[ponatinib]], [[trametinib]])
* Anticorpi monoclonali ([[rituximab]], [[trastuzumab]], [[bevacizumab]], [[cetuximab]], [[panitumumab]], [[alemtuzumab]], [[gemtuzumab ozogamicin]], [[ibritumomab tiuxetan]], [[tositumomab]], [[edrecolomab]], [[catumaxomab]], [[ofatumumab]], [[ipilimumab]], [[brentuximab vedotin]], [[pertuzumab]], [[obinutuzumab]])
* Inibitori di [[mTOR]] ([[temsirolimus]], [[everolimus]], [[ridaforolimus]])
* Inibitori del [[proteasoma]] ([[bortezomib]], [[carfilzomib]]) 
* Anti-[[VEGF]] ([[aflibercept]])
* Agonisti del recettore dell'acido retinoico (RAR) ([[tretinoina]], [[bexarotene]])
* Tossina legante il recettore di [[interleuchina 2|IL2]] ([[denileuchina diftitox]])
|-
! Ormoni e antagonisti ormonali
| 
* [[androgeno|Androgeni]] ([[fluoximesterone]])
* [[antiandrogeno|Antiandrogeni]] ([[bicalutamide]], [[flutamide]], [[nilutamide]])
* [[Inibitori dell'aromatasi]] ([[amminoglutetimide]], [[anastrozolo]], [[letrozolo]], [[exemestane]], [[vorozolo]], [[fadrozolo]])
* [[Corticosteroidi]] ([[desametasone]], [[prednisone]])
* [[Estrogeni]] ([[dietilstilbestrolo]], [[poliestradiolo fosfato]], [[etinilesteadiolo]], [[fosfestrolo]], [[gestonorone]])
* [[Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni|Antiestrogeni (SERM)]] ([[tamoxifene]], [[raloxifene]], [[toremifene]], [[fulvestrant]])
* Agonisti dell'[[Ormone di rilascio delle gonadotropine|LHRH]] ([[goserelina]], [[leuprolide]], [[triptorelina]], [[buserelina]])
* Soppressori del rilascio di ormoni proteici ([[octreotide]])
* [[progesterone|Progestinici]] ([[megestrolo acetato]], [[medrossiprogesterone acetato]])
* Ormoni [[tiroide|tiroidei]] ([[levotiroxina]], [[liotironina]])
* Altri antagonisti ormonali ([[abiraterone]])
|-
! Modificatori biologici di risposta (BRM)
| 
* [[interferone|Interferoni]] (IFN α-2a, IFN α-2b)
* [[Interleuchine]] ([[interleuchina 2|IL2]], [[oprelvechina]], [[denileuchina diftitox]])
* [[Fattore di crescita|Fattori di crescita mieloidi ed eritroidi]] ([[eritropoietina]], [[filgrastim]], [[sargramostim]])
|-
! Agenti vari
| 
* Soppressori [[surrene|adrenocorticali]] ([[mitotane]])
* [[Bifosfonati]] ([[acido pamidronico]], [[acido zoledronico]])
* Citoprotettori ([[amifostina]], [[mesna]], [[dexrazoxane]])
* Derivati della metilidrazina ([[procarbazina]])
* [[FANS]] ([[acido acetilsalicilico]], [[celecoxib]])
* Agenti [[fotosensibilità|fotosensibilizzanti]] ed usati in [[radioterapia]] ([[porfimer sodico]], [[metilaminolevulinato]], [[acido 5-aminolevulinico]], [[temoporfina]], [[efaproxiral]])
* Agenti riducenti le [[piastrine]] ([[anagrelide]])
* Sali ([[triossido di arsenico]])
* Derivati dell'[[urea]] ([[N-idrossiurea]] o idrossicarbamide)
* Antagonisti delle [[poliammine]] ([[mitoguazone|mitoguazone o MGBG]])
* Inibitori delle deacetilasi [[istone|istoniche]] ([[vorinostat]], [[panobinostat]], [[romidepsina]])
* Enzimi ([[asparaginasi]], [[pegaspargasi]])
* Terapia genica mediata da [[adenovirus]] ([[sitimagene ceradenovec]])
* Altri ([[lonidamina]], [[miltefosina]], [[masoprocol]], [[oblimersen]], [[omacetaxina mapesuccinato]], [[eribulina mesilato]], [[vismodegib]])
|}

=== Agenti alchilanti ===
{{vedi anche|Alchilanti}}
Gli agenti alchilanti sono composti ad azione antitumorale che agiscono inibendo la [[replicazione del DNA]] e, secondariamente, inducendo alterazioni nella [[trascrizione]] dell'[[RNA]] e il blocco della [[sintesi proteica]].<ref name="Alkylating agents">{{Cita web | url = http://livertox.nih.gov/AlkylatingAgents.htm | titolo = Alkylating agents LiverTox | autore = | data = | accesso = }}</ref> Vengono definiti tali in quanto in grado di inserire [[alchile|gruppi alchilici]] (C<sub>n</sub>H<sub>2n+1</sub>) nelle [[base azotata|basi azotate]] (solitamente in posizione N7 della [[guanina]])<ref name="pmid14070386">{{Cita pubblicazione|autore=WARWICK GP |titolo=THE MECHANISM OF ACTION OF ALKYLATING AGENTS |url=https://archive.org/details/sim_cancer-research_1963-09_23_8/page/1315 |rivista=Cancer Res. |volume=23 |pp=1315-33 |anno=1963 |mese=settembre |pmid=14070386 }}</ref>. Questo processo di [[alchilazione]] determina la formazione di legami crociati (''cross-link'') nella doppia elica: gli [[Addotti al DNA|addotti]] così generati sono poi coinvolti in una complessa serie di modificazioni, variabili a seconda del composto utilizzato, che esita in un'inibizione o inaccurata replicazione del DNA stesso. Il meccanismo sopra descritto è alla base degli effetti [[citotossicità|citotossici]], [[mutazione indotta|mutageni]], [[teratogenesi|teratogeni]] e [[carcinogeno|carcinogeni]] propri di questi composti.

Poiché interagiscono con DNA, proteine e RNA preformati, gli alchilanti non sono fase-specifici e almeno alcuni non sono [[ciclo cellulare]]-specifici<ref name="cancer tp"/>.  Questi composti non sono dunque in grado di discriminare il DNA normale rispetto a quello tumorale e, agendo in maniera aspecifica, sono associati a basso [[indice terapeutico]] ed importante rischio di [[tossicità]].<ref name="Alkilating handbook">{{Cita pubblicazione  | cognome = Zahid | nome = H. Siddik
 | titolo = Mechanisms of Action of Cancer Chemotherapeutic Agents: DNA-Interactive Alkylating Agents and Antitumour Platinum-Based Drugs | rivista = The Cancer Handbook | p = 1295 | anno = 2002 }}</ref>  Al di là di ciò, le cellule tumorali risultano comunque tra le più colpite, in quanto l'azione di tali farmaci si esplica su cellule in rapida divisione. Tuttavia  anche le cellule [[ematopoiesi|ematopoietiche]], riproduttive ed [[endotelio|endoteliali]] si dividono rapidamente e la loro morte determina i più comuni effetti collaterali propri degli agenti alchilanti: [[anemia]], [[pancitopenia]], [[amenorrea]], [[spermatogenesi]] alterata, danno della mucosa [[intestino|intestinale]], [[alopecia]], e aumento del rischio di [[neoplasia|malignità]]<ref name="Alkylating agents"/>. 

* Tra le [[azotiprite|''mostarde azotate'']] si annovera la [[mecloretamina]], primo agente alchilante entrato ufficialmente nella terapia antineoplastica negli anni '50<ref name="pmid10746948">{{Cita pubblicazione  | cognome = Rappeneau | nome = S. | coautori = A. Baeza-Squiban; C. Jeulin; F. Marano | titolo = Protection from cytotoxic effects induced by the nitrogen mustard mechlorethamine on human bronchial epithelial cells in vitro. | rivista = Toxicol Sci | volume = 54 | numero = 1 | pp = 212-21 | mese=marzo| anno = 2000 | pmid = 10746948 }}</ref><ref>Takimoto CH, Calvo E. [http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/chapter03/article/10165/1402628 "Principles of Oncologic Pharmacotherapy"] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20090515221337/http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/chapter03/article/10165/1402628 |date=15 maggio 2009 }} in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) [http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/ Cancer Management: A Multidisciplinary Approach] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20131004224102/http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/ |date=4 ottobre 2013 }}. 11 ed. 2008.</ref>, il cui derivato, l'[[estramustina]] è attualmente indicato nel trattamento del [[carcinoma prostatico]] avanzato<ref name="prostate">{{Cita web| url = http://www.tri-kobe.org/nccn/guideline/urological/english/prostate.pdf| titolo = NCCN Guidelines prostate| autore = | data = | accesso = 21 aprile 2014| urlarchivio = https://web.archive.org/web/20140620043203/http://www.tri-kobe.org/nccn/guideline/urological/english/prostate.pdf| dataarchivio = 20 giugno 2014| urlmorto = sì}}</ref>. Il [[clorambucile]] è utilizzato nel trattamento di prima linea della [[leucemia linfatica cronica]]<ref name="clorambucile">{{Cita web| url = http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=51| titolo = NCCN Guidelines| autore = | data = | accesso = 21 aprile 2014| urlarchivio = https://web.archive.org/web/20140221231634/http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=51| dataarchivio = 21 febbraio 2014| urlmorto = sì}}</ref> e in alcuni tipi di [[linfoma]]<ref name="clorambucile2">{{Cita web| url = http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=28| titolo = NCCN Guidelines 2| autore = | data = | accesso = 21 aprile 2014| urlarchivio = https://web.archive.org/web/20140221231720/http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=28| dataarchivio = 21 febbraio 2014| urlmorto = sì}}</ref>, per la spiccata selettività del farmaco verso i tessuti linfoidi e il [[midollo osseo]]. La [[ciclofosfamide]] è un componente essenziale di combinazioni per il trattamento di alcuni [[linfomi]], di alcune forme di [[tumore cerebrale]], di [[leucemia]]<ref name="pmid17514743">{{Cita pubblicazione|autore=Shanafelt TD, Lin T, Geyer SM, ''et al.'' |titolo=Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab regimen in older patients with chronic lymphocytic leukemia |rivista=Cancer |volume=109 |numero=11 |pp=2291-8 |anno=2007 |mese=giugno |pmid=17514743 |doi=10.1002/cncr.22662}}</ref>e di alcuni tumori solidi<ref name="pmid16707607">{{Cita pubblicazione|autore=Young SD, Whissell M, Noble JC, ''et al.'' |titolo=Phase II clinical trial results involving treatment with low-dose daily oral cyclophosphamide, weekly vinblastine, and rofecoxib in patients with advanced solid tumors and  |rivista=Clinical Cancer Research |volume=12 |numero=10 |pp=3092-8 |anno=2006 |pmid=16707607 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-05-2255}}</ref>, in particolare [[carcinoma ovarico]] e [[cancro della mammella]] (schema CMF: combinazione con [[metotrexato]] e [[5-fluorouracile]]). Viene attivata a livello epatico (CYP2B6)<ref name="entrez">{{Cita web|titolo= Entrez Gene: cytochrome P450|url= https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1555|accesso= }}</ref> e per questo può essere usata in pazienti affetti da [[insufficienza renale]]. Il [[melfalan]] è invece da lungo tempo tra i farmaci cardine nel trattamento del [[mieloma multiplo]]<ref name="melphalan">{{Cita web| url = http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=29| titolo = NCCN Guidelines MM| autore = | data = | accesso = 21 aprile 2014| urlarchivio = https://web.archive.org/web/20140221231625/http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=29| dataarchivio = 21 febbraio 2014| urlmorto = sì}}</ref><ref name="pmid17920916">{{Cita pubblicazione|autore=Facon T, Mary JY, Hulin C,'' et al''. |titolo=Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial |rivista=Lancet |volume=370 |numero=9594 |pp=1209-18 |anno=2007 |mese=ottobre |pmid=17920916 |doi=10.1016/S0140-6736(07)61537-2 }}</ref>.

* Il [[tiotepa]] fa parte dei ''derivati dell'etilenimina'' e viene utilizzato nei regimi di condizionamento pre-[[trapianto di cellule staminali ematopoietiche]] in corso di neoplasie ematologiche. È indicato anche nel trattamento [[cure palliative|palliativo]] di molte neoplasie solide<ref name="tiotepa">{{Cita web | url = http://www.agenziafarmaco.gov.it/allegati/all_3_ematologia_160109.pdf | titolo = AIFA| autore = | data = | accesso = 21 aprile 2014}}</ref>.

* Tra gli ''alchil sulfonati'' il [[busulfan]] è stato per lungo tempo farmaco d'elezione per il trattamento della [[leucemia mieloide cronica]], ora non più utilizzato dopo l'avvento dell'[[imatinib]]<ref name="pmid22997458">{{Cita pubblicazione|autore=Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, Muller M, Soverini S, Dreyling M |titolo=Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up |rivista=Ann. Oncol. |volume=23 Suppl 7 |pp=vii72–7 |anno=2012 |mese=ottobre |pmid=22997458 |doi=10.1093/annonc/mds228 }}</ref>.

* La [[dacarbazina]] e il derivato [[temozolomide]] sono ''composti del triazene''. La dacarbazina viene utilizzata nel trattamento del [[melanoma]] avanzato<ref name="melanoma nccn">{{Cita web| url = http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=77| titolo = NCCN Guidelines Melanoma| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014| urlarchivio = https://web.archive.org/web/20140221231630/http://www.nccn.org/ordertemplates/default.asp?did=77| dataarchivio = 21 febbraio 2014| urlmorto = sì}}</ref>, nel regime ABVD ([[doxorubicina]], [[bleomicina]], [[vinblastina]], [[dacarbazina]]) impiegato nel [[linfoma di Hodgkin]]<ref name="hodgkin nccn">{{Cita web| url = http://www.medicine.wisc.edu/~williams/hodgkins.pdf| titolo = NCCN Guidelines Hodgkin’s Lymphoma| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014| urlarchivio = https://web.archive.org/web/20140222025334/http://www.medicine.wisc.edu/~williams/hodgkins.pdf| dataarchivio = 22 febbraio 2014| urlmorto = sì}}</ref> e nel regime AD ([[doxorubicina]], [[dacarbazina]]) nel trattamento del [[sarcoma]] dei tessuti molli. La [[temozolomide]] è invece inserita nelle linee guida per il trattamento di tumori a carico del [[sistema nervoso centrale]], come [[gliomi]] e [[glioblastoma|glioblastomi]]<ref name="nervous nccn">{{Cita web | url = http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf | titolo = NCCN Guidelines Central Nervous System Cancers| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014}}</ref>.

* Il primo fra i ''derivati del platino'' ad essere scoperto fu il [[cisplatino]]. Negli anni '60 infatti [[Barnett Rosenberg]] osservò che [[elettrodi]] di [[platino]] immersi in acqua salata inibivano la crescita batterica e fungina<ref name="pmid14287410">{{Cita pubblicazione|autore=ROSENBERG B, VANCAMP L, KRIGAS T |titolo=INHIBITION OF CELL DIVISION IN ESCHERICHIA COLI BY ELECTROLYSIS PRODUCTS FROM A PLATINUM ELECTRODE |rivista=Nature |volume=205 |pp=698-9 |anno=1965 |mese=febbraio |pmid=14287410 }}</ref>. L'applicazione del composto nel [[tumore del testicolo]] cambiò radicalmente la storia naturale di tale malattia<ref name="pmid4856724">{{Cita pubblicazione|autore=Higby DJ, Wallace HJ, Albert DJ, Holland JF |titolo=Diaminodichloroplatinum: a phase I study showing responses in testicular and other tumors |url=https://archive.org/details/sim_cancer_1974-05_33_5/page/1219 |rivista=Cancer |volume=33 |numero=5 |pp=1219-5 |anno=1974 |mese=maggio |pmid=4856724 }}</ref>. I successivi studi hanno portato il ciplatino e i suoi analoghi (in particolare [[carboplatino]] e [[oxaliplatino]]) ad essere ritenuti tra i più validi agenti antitumorali per un'ampia varietà di neoplasie solide. L'[[oxaliplatino]] è infatti inserito nei regimi [[FOLFOX]] ([[acido folinico]], [[5-fluorouracile]], [[oxaliplatino]]) e FOLFOXIRI (aggiunta di [[irinotecan]]) per il trattamento del [[carcinoma del colon-retto]]<ref name="colon nccn">{{Cita web | url = http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf | titolo = NCCN Guidelines Colon Cancer| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014}}</ref>.  Il [[cisplatino]] e il [[carboplatino]] d'altra parte sono indicati nelle linee guida per il trattamento [[adiuvante]], [[neoadiuvante]] e di prima linea metastatica del [[carcinoma del polmone]] non a piccole cellule<ref name="nsclc nccn">{{Cita web | url = http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf | titolo = NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014}}</ref> e del [[carcinoma polmonare a piccole cellule]]<ref name="sclc nccn">{{Cita web | url = http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf | titolo = NCCN Guidelines Small Cell Lung Cancer| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014}}</ref>. Allo stesso tempo anche il [[carcinoma ovarico]]<ref name="ovaio nccn">{{Cita web | url = http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf | titolo = NCCN Guidelines Ovarian Cancer| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014}}</ref> e il [[tumore della mammella]]<ref name="mammella nccn">{{Cita web | url = http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf | titolo = NCCN Guidelines Breast Cancer| autore = | data = | accesso = 22 aprile 2014}}</ref> possono beneficiare di combinazioni contenenti platino per il trattamento primario e per la malattia avanzata. Questi composti manifestano però diversi effetti collaterali quali [[ototossicità]] (a volte irreversibile), tossicità renale, tossicità gonadica, e neuropatie. Nei primi tempi dell'utilizzo del cisplatino, prima dell'introduzione di nuovi e più efficaci antiemetici, si riscontravano anche gravi problemi di nausee e vomito.

* Le ''nitrosuree'' sono derivati dell'urea modificata con [[acido nitroso]]. Le principali sono la [[carmustina]], la [[lomustina]], la [[nimustina]], la [[tallimustina]] e la [[fotemustina]]. Grazie alla loro [[liposolubilità]], superano facilmente la [[barriera ematoencefalica]] e questa caratteristica le rende armi di prima linea nel trattamento dei tumori cerebrali ([[astrocitomi]] e [[glioblastoma]] multiforme)<ref>Takimoto CH, Calvo E. [http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/chapter03/article/10165/1402628 "Principles of oncologic pharmacotherapy".] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20090515221337/http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/chapter03/article/10165/1402628 |date=15 maggio 2009 }} in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) [http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/ Cancer management: a multidisciplinary approach] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20131004224102/http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/ |date=4 ottobre 2013 }}. 11 ed. 2008.</ref>. Vengono tuttavia utilizzate anche nella terapia del [[linfoma di Hodgkin]]<ref name="hodgkin nccn"/>. L'utilizzo di tali farmaci è associato ad importanti effetti collaterali a carico di diversi organi e apparati, tra cui tossicità ematologica, [[epatotossicità]]<ref>{{Cita web|titolo=Carmustine - Compound Summary|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=2578#x291|sito=PubChem Compound|editore=National Center for Biotechnology Information|accesso=11 aprile 2012|città=USA|data=25 marzo 2005|posizione=Identification}}</ref> e sviluppo tardivo di [[fibrosi polmonare]]<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Tucci E, Verdiani P, Di Carlo S, Sforza V |titolo=Lomustine (CCNU)-induced pulmonary fibrosis |rivista=Tumori |volume=72 |numero=1 |pp=95-8 |anno=1986 |pmid=3952821}}</ref>.

=== Citotossici ===
I farmaci ''citotossici'' (o citostatici o antiproliferativi) sono una categoria di antineoplastici che agisce interagendo con il [[DNA]] bloccandone la duplicazione o con i componenti del DNA impedendone la formazione.

Un prototipo di questa classe è rappresentato dall'[[idrossiurea]] (HDU), il derivato N-monoidrossilato di questa semplice molecola organica. Grazie a questa piccola modifica, l'HDU interferisce con l'atomo di ferro dell'enzima ribonucleotide reduttasi (RDPR), necessario alla conversione da [[ribonucleosidi]] a desossi-ribonucleosidi, e quindi alla sintesi del [[DNA]]. Farmaco analogo, ora abbandonato, era il guanazolo, un derivato del [[triazolo]].

La ''caracemide'', derivato dell'N-acetil-urea ed utilizzata molto poco per l'eccessiva tossicità, agisce invece interferendo con un altro enzima deputato alla sintesi delle purine, la fosforibosil-pirofosfato amino-trasferasi (PRPP-AT), perché avente analogia di struttura con l'amminoacido [[glutammina]]. Agenti con meccanismo analogo e cioè con un antagonismo verso la glutammina, erano gli antibiotici ''azaserina'' e ''DON'' (diazossi-norleucina), utilizzati fino agli [[anni 1970|anni settanta]] nella terapia dei [[sarcoma|sarcomi]].

Una categoria diversa di farmaci sviluppati appartenenti ai citotossici sono gli antagonisti del metabolismo delle [[poliammine]], ammine endogene implicate nei processi di [[proliferazione]] cellulare. Le più note sono conosciute coi nomi i [[putrescina]], [[spermina]] e [[spermidina]]. L'unico farmaco ancora utilizzato di questa categoria è il ''MGBG'' (metil-gliossale bis-guanilidrazone), un inibitore dell'enzima S-adenosilmetionina (SAM) decarbossilasi, che risulta efficace ed abbastanza ben tollerato. Ma ve ne sono alcune decine di analoghi in sperimentazione, perché dai dati di laboratorio risulta che la loro efficacia sulle cellule maligne è maggiore che sulle cellule normali. Le cellule tumorali, infatti, necessitano di quantità di poliammine molto più alte delle cellule normali, che invece proliferano poco o affatto. Questo garantirebbe una certa selettività di azione ed una minore presenza di effetti collaterali collegati alla chemioterapia con queste sostanze.

==== Antibiotici ====
{{vedi anche|Antibiotici}}
Esiste una vasta gamma di antibiotici naturali che possiedono effetti citotossici tali da poterne razionalizzare il loro uso nella terapia anti-tumorale. La loro azione principale è quella di formare [[legame covalente|legami covalenti]] con gli acidi nucleici, interferndo con la sintesi del DNA. Alcuni antibiotici tuttavia agiscono con meccanismi molecolari differenti.

Probabilmente, il primo antibiotico antitumorale usato è stato la ''puromicina''. Questo analogo dell'adenina è capace di "ingannare" il sistema dei [[ribosomi]] operanti la sintesi proteica cellulare, sostituendosi ad un RNA di trasporto (tRNA) per gli amminoacidi e provocando la terminazione prematura della proteina nascente. Fu però quasi subito abbandonata data l'estrema non-specificità ed alta tossicità sistemica.

Dalla metà degli anni '50 venne introdotta nella chemioterapia l{{'}}''[[actinomicina D]]'', isolata dallo Streptomyces griseus e risultata attiva in alcuni sarcomi, nel coriocarcinoma e nei linfomi. Questo antibiotico possiede una certa specificità nei confronti delle regioni del DNA ricche delle basi [[guanina]] e [[citosina]] e impedisce la genesi dell'RNA messaggero dal filamento corrispondente di DNA.

Verso gli anni '60 venne scoperta l<nowiki>'</nowiki>[[adriamicina]] (o [[doxorubicina]]) da un altro streptomicete. Oggi l'adriamicina è largamente impiegata nella maggioranza dei carcinomi e sarcomi umani, sia come tale che come derivati (Idarubicina, Daunoblastina, ecc.). Ha lo svantaggio di essere molto tossica per il miocardio (tessuto cardiaco): la sua tossicità è molto veloce e può causare per questo anche la morte del paziente. I derivati menzionati sono sensibilmente migliori e hanno una minore [[Cardiotossicità farmacologica|cardiotossicità]].

La ''[[mitramicina]]'' è un antibiotico appartenente al gruppo degli [[intercalazione (chimica)|intercalanti]] del DNA: ha la strana (inspiegata) elettività per il tessuto osseo e le metastasi che vi si localizzano. Oggi è usata raramente.

Le ''[[mitomicine]]'' sono un piccolo gruppo di antibiotici largamente usate in passato (specie per il carcinoma mammario, gastrico e pancreatico) ma oggi con limitata utilizzazione. Fungono da alchilanti del DNA, con cui formano legami covalenti e ne inducono la rottura.
Si usa ancora la ''mitomicina C'' nella chemioterapia del tumore uterino, vescicale e polmonare in combinazione con la radioterapia.

La ''[[bleomicina]]'' è il membro principale di un gruppo di antibiotici risultati efficaci nei linfomi. Ha praticamente lo stesso meccanismo d'azione delle mitomicine. È l'unico farmaco, a parte i derivati del platino, a mostrare un'alta selettività contro il tumore del [[testicolo]].

==== Agenti antimetaboliti ====
{{vedi anche|Antimetabolita}}
Gli antimetaboliti agiscono specificamente sui componenti delle [[basi azotate]] del DNA. In particolare interferiscono con le reazioni che portano alla formazione dell'anello [[pirimidina|pirimidinico]] o di quello [[purina|purinico]].
Gli antimetaboliti possono sia interferire con la formazione di questi componenti, sia sostituirsi ad essi rendendoli antagonisti (o antimetaboliti).
In questo caso, a differenza degli alchilanti, è importante il tempo di esposizione; infatti più esso aumenta e maggiore sarà il numero di molecole che reagiranno.

Riguardo agli analoghi purinici, il primo composto ufficiale di questa classe ad essere impiegato, è stata la ''6-mercaptopurina'' o Purinethol (6-MP), molto efficace nelle leucemie linfatiche infantili. Un suo derivato chiamato ''azatioprina'' è ancora oggi usato come immunosoppressore. Dopo vennero la ''6-tio-guanina'' (6-TG) e la ''8-aza-guanina'' (8-AG) anch'esse impiegate nelle leucemie ma oggi abbandonate. 

Da circa sei anni sono stati introdotti altri antagonisti delle purine nella lotta soprattutto alle emopatie e mielopatie maligne:

* la ''cladribina'', derivato della 2-cloro-purina efficace nelle leucemie croniche;
* la ''deossi-coformicina'', farmaco elettivo per la leucemia a cellule capellute in combinazione con l'interferone-gamma;
* la ''lofarabina'', derivato fluorurato della cladribina e in sperimentazione per i linfomi;
* la ''elarabina'' che incomincia ad essere impiegata nelle leucemie acute al posto della 6-TG

Gli analoghi pirimidinici hanno fatto la loro entrata con il ''fluoro-uracile''(5-FU), ancora oggi attivamente impiegato nel carcinoma mammario, nel carcinoma gastrico ed in quello colo-rettale, in associazione con altri farmaci. Successivamente vennero introdotti la ''-fluoro-deossiuridina'' e la ''5-bromouridina''. Le leucemie ed i linfomi non-Hodgkin beneficiarono agli inizi degli anni '80 con la scoperta della ''citarabina'' (o citosina arabinoside), un antagonista della DNA polimerasi-α e perciò inibitore della replicazione del DNA. Esistono oggi dei derivati migliorati di questi farmaci (''fludarabina'', ''gemcitabina'' e ''capecitabina'') con relativa minore tossicità sistemica e superiore efficacia.

Un salto significativo venne con l'introduzione degli antagonisti dell'[[acido folico]]. Quando si scoprì che questa vitamina ubiquitaria è necessaria in alcuni passi della sintesi del DNA, i ricercatori intuirono subito il potenziale dei suoi antagonisti. Furono sintetizzati così l{{'}}''aminopterina'' ed il ''[[metotrexato]]'', risultati molto efficaci nelle leucemie acute infantili, nei linfomi, nel [[corioncarcinoma]] e nell'[[osteosarcoma]]. 

Sin dagli anni '80, sono stati sintetizzati decine di analoghi, solo alcuni dei quali sono stati sperimentati e mostrano un profilo farmacologico e di efficacia assai superiore a quello dei loro "predecessori". Oggi sono già sotto sperimentazione clinica il ''pemetrexed'' sale di sodio, che sembra risultare molto promettente e superiore al metotrexato, e derivati quali il ''raltitrexed'', il ''plevitrexed'' ed il ''nolatrexed''.

=== Ormoni ===
Gli [[ormoni]] vengono utilizzati in particolare per le [[Neoplasia|neoplasie]] agli organi più sensibili ad essi, come la [[mammella]] nella donna e la [[prostata]] nell'uomo, soprattutto in seguito all'intervento chirurgico per eliminare eventuali cellule rimaste ed evitare la formazione di metastasi.
Poiché questi organi si sviluppano rispettivamente grazie agli ormoni estrogeni e testosterone, quando nell'organo si forma un tumore anch'esso è sottoposto all'influenza (e quindi allo sviluppo) da parte degli ormoni.
La terapia ormonale consisteva inizialmente nel somministrare testosterone alle donne con cancro alla mammella.
Attualmente la terapia si basa principalmente su anti-estrogeni (es. [[tamoxifene]] e [[raloxifene]]) nel caso della donna.

Un grande salto di qualità è stato fatto con la scoperta degli inibitori dell'[[aromatasi]], l'enzima che partendo dal testosterone opera la sintesi di estradiolo. Il primo scoperto fu l{{'}}'''amino-glutetimide''', che però opera un'inibizione non-selettiva anche di tutte le vie che portano all sintesi di androgeni e glucocorticoidi. Molto migliore come selettività sono risultati il ''vorozolo'', il ''fadrozolo'', l{{'}}''exemestano'' e l{{'}}''anastrozolo'', selettivo per l'aromatasi ed oggi usato assieme ad altri farmaci nella terapia dei carcinomi ormono-sensibili.
Nelle donne in menopausa, alte dosi di estrogeni hanno invece effetti maggiori del [[testosterone]].

La terapia ormonale è usata anche per trattare neoplasie all'endometrio ([[utero]]), [[Leucemia|leucemie]] e [[Linfoma|linfomi]]. Sin dalla sua introduzione nella storia della chemioterapia, il farmaco di maggiore impiego per trattare queste forme è stato il ''prednisone'', seguito dal metil-prednisolone, associato sempre ad [[alchilanti]] o antimitotici.

=== Antimitotici ===
I farmaci antimitotici, come dice il nome stesso, impediscono la [[mitosi]] cioè la riproduzione cellulare. 

Il primo antimitotico impiegato è stato la ''[[colchicina]]'', alcaloide estratto dal [[Colchicum]] autumnale (o "freddolina"). È molto attiva ed agisce impedendo la polimerizzazione del sistema cellulare dei microtubuli, usato dalla cellula per il trasporto metabolico e la creazione del ''fuso mitotico'', necessario alla divisione cellulare. Oggi è del tutto abbandonata.

Dopo fu il turno della ''[[podofillina]]'', isolata dal [[Podophyllum]] peltatum (una pianta usata dagli indiani d'America per curare i condilomi cutanei) e dotata di buona attività verso gli epiteliomi ed i sarcomi. Data la sua tossicità generalizzata, ne sono stati preparati dei derivati con maggiore selettività e minori effetti collaterali: l{{'}}''etoposide'' o VP16 ed il ''teniposide'' o VM26. Sono tutt'oggi impiegati in schemi polichemioterapici per linfomi e molti tipi di carcinoma.

Una molecola con attività simile alla colchicina ed alla podofillina è la ''combretastatina'', isolata dalla pianta africana [[Combretum]] caffrum. Sono stati eseguiti molti esperimenti su questa molecola per migliorarne la biodisponibiltà, che è stata ottimizzata sintetizzando il suo derivato fosforico (combretastatin-3'-fosfato) molto più solubile della molecola originale. È attiva nei tumori gastrointestinali e polmonari ad elevata [[vascolarizzazione]].

Una categoria di antimitotici che agisce sui microtubuli è quella degli alcaloidi della [[Vinca]] rosea, composti chimici di un certo peso molecolare ed oggi usati praticamente in ogni tipo di carcinoma, sarcoma e malattie linfoproliferative. Il primo alcaloide ad essere usato fu la '''[[vinblastina]]'''; poi seguirono la ''[[vincristina]]'' e la ''[[vinorelbine]]''; l'ultima molecola attiva ad essere stata scoperta, appartenente a questa classe di antineoplastici, è la ''[[vinflunina]]''.

Un'analoga classe di antimitotici, i ''taxani'', sono degli alcalodi isolati dal [[Taxus]] canadensis ed agiscono in modo esattamente opposto alla colchicina: "congelano", cioè, i microtubuli impedendone il loro ricambio e movimento dentro la cellula. Il primo ad entrare in terapia fu il ''[[paclitaxel]]'', risultato molto attivo i vari carcinomi e sarcomi, seguito dal ''[[docetaxel]]'', che ha una [[farmacocinetica]] e biodisponibilità migliori. 

Tutti i farmaci suddetti che bersagliano il sistema dei microtubuli hanno nello specifico l'effetto collaterale della [[neuropatia]], specie periferica, dato che possono interferire con il trasporto di proteine lungo gli assoni nervosi.

==Effetti collaterali==
Gli effetti collaterali della chemioterapia<ref>[http://www.airc.it/cancro/terapia-tumori/chemioterapia/effetti-collaterali/ AIRC, ''Che cosa ci si deve aspettare durante la chemioterapia?'']</ref> sono causati dal fatto che i farmaci chemioterapici, che eliminano le cellule tumorali o inibiscono la loro capacità di moltiplicarsi e di diffondersi, distruggono anche alcune cellule sane come le cellule del sangue, dei follicoli piliferi, del cavo orale, dello stomaco, dell'intestino e quelle degli organi riproduttivi. In questi casi si possono verificare:
*un senso di stanchezza che aumenta con il prolungarsi del trattamento;
*nausea e vomito che si curano con farmaci antiemetici somministrati sia durante la chemioterapia che dopo;
*ulcere nel cavo orale che scompaiono dopo il trattamento;
*caduta dei capelli, dei peli, di ciglia e sopracciglia che ricominciano a crescere dopo qualche tempo dalla fine del trattamento;
*infezioni per la diminuzione dei globuli bianchi;
*anemia per la riduzione dei globuli rossi;
*sanguinamenti delle mucose per la diminuzione delle piastrine
*sessualità compromessa dallo stato di malattia ma recuperabile con sostegno psicologico. 
*infertilità. Importante praticare la contraccezione durante il trattamento che potrebbe causare malformazioni del feto.

Gli effetti collaterali vengono attenuati rispetto al passato poiché si raggiunge lo stesso risultato terapeutico con dosi minori o con la sostituzione dei farmaci più tossici con nuove sostanze più tollerate.

L'intensità degli effetti collaterali varia dalla costituzione fisica particolare di ogni individuo e può essere ridotta o annullata tramite farmaci specifici. La durata degli effetti indesiderati è di solito breve o collegata al tempo in cui avviene il trattamento.

===Effetti collaterali a lungo termine===
«Quando la chemioterapia colpisce alcuni organi, come quelli riproduttori, oppure i reni, il cuore o il fegato, i danni arrecati possono essere permanenti»<ref>[http://www.airc.it/cancro/disinformazione/chemioterapia-fa-male/ ''La chemioterapia fa male? - AIRC.it'']</ref>.

== Resistenza ==
[[File:Meccanismi_resistenza_antineoplastici.png|right|600px|]]

Parlando della resistenza agli agenti antineoplastici è necessario distinguere tra resistenza osservata in vitro e resistenza ''in vivo'' al trattamento.

In vivo, infatti, la resistenza si instaura anche in base a fattori anatomo-fisiologici, ad esempio nel caso in cui un determinato farmaco non sia in grado di raggiungere concentrazioni citotossiche per un periodo adeguato di tempo. Questa situazione si verifica quando le cellule neoplastiche sono confinate in organi difficilmente accessibili dai farmaci, i cosiddetti ''santuari'' (ad esempio il [[sistema nervoso centrale]], per la presenza della barriera emato-encefalica, e il testicolo, a causa della [[barriera emato-testicolare]]). A questo meccanismo possono aggiungersi errori nello schema terapeutico, che prevedono una dose troppo bassa o che si mantiene su livelli adeguati solo per un periodo limitato di tempo.

La farmacoresistenza può essere indotta anche da cause relative alla fisiologia peculiare della massa tumorale: ad esempio un eccessivo volume della neoplasia determina nell'ambito della stessa la formazione di estese aree [[ischemia|ischemiche]], che rendono difficile sia il trasporto del farmaco, sia quello dell'[[ossigeno]] nelle vicinanze delle cellule cancerose. Alcuni antineoplastici provocano la morte cellulare tramite la formazione di reattivi dell'ossigeno: si comprende quindi come la mancanza dell'ossigeno comporti necessariamente una riduzione dell'attività. Inoltre la presenza di una estesa area ischemica comporta la selezione di cellule con mutazioni di P53 che, essendo incapaci di iniziare l'[[apoptosi]], sono anche resistenti a molti farmaci.

Vi sono poi ulteriori fattori, propri della cellula neoplastica, che si oppongono all'azione dei farmaci antineoplastici. Tali fattori sono responsabili della resistenza ''intrinseca'', la resistenza cioè che si sviluppa durante la prima somministrazione del farmaco (un esempio tipico di questo è la ''MultiDrug Resistance''), oppure della resistenza ''acquisita'' o ''secondaria'', che si verifica in tumori precedentemente sensibili ad una data molecola in corso di ''progressione'' o ''recidiva'' di malattia.

=== Meccanismi di resistenza intrinseca ===
* '''Diminuzione del trasporto intracellulare''': la concentrazione intracellulare di un determinato farmaco antineoplastico può essere ridotta a causa di un alterato legame con una proteina di trasporto. Questo meccanismo è stato chiamato in causa nel caso del [[metotrexato]]: la resistenza è determinata da una mutazione a carico della proteina legante i folati.

* '''Aumentato trasporto extracellulare del farmaco''': tale meccanismo è stato descritto per molti farmaci di origine naturale, detti anche xenobiotici, come alcaloidi della vinca, epipodofillotossine ed antracicline. L'aumentato efflusso è dovuto all'espressione di proteine specifiche, come la ''P-glicoproteina'' (P-gP) e la ''MultiDrug Resistance-associated Protein 1'' (MRP-1), che hanno la funzione di estrudere gli xenobiotici dall'interno della cellula. Questo meccanismo è alla base del fenomeno della ''[[MultiDrug Resistance]]'' (''MDR''), cioè della contemporanea resistenza verso farmaci antineoplastici con diversa struttura e diversa modalità d'azione.

* '''Diminuzione dell'attivazione del farmaco''': questo meccanismo interessa farmaci quali l'ARA-C (''citosina arabinoside'') che per il loro funzionamento richiedono un'attivazione enzimatica. Le cellule sono resistenti ad ARA-C perché povere in chinasi e fosforibosil-transferasi (enzimi necessari per l'attivazione intracellulare del farmaco).

* '''Aumento dell'inattivazione del farmaco'''

==Critiche della medicina alternativa==
{{Disclaimer|alternative}}

===Teorie del complotto===
Nell'ambito delle [[medicina alternativa|medicine alternative]], i sostenitori di terapie non convenzionali hanno spesso diffuso, senza alcun fondamento scientifico, affermazioni errate o imprecise sull'efficacia clinica e la sicurezza delle chemioterapie oncologiche. In particolare si afferma che sarebbero in atto strategie speculative nel mantenere ingiustificatamente alto il prezzo dei farmaci antitumorali<ref>Cfr. le affermazioni del film complottista ''Cancro: le cure proibite'' di [[Massimo Mazzucco]]</ref>. In realtà l'identificazione, lo sviluppo e la registrazione di un farmaco richiede indubbiamente un investimento molto rilevante.

===Efficacia delle cure===
Una delle [[Leggenda urbana|leggende urbane]] più diffuse afferma che la chemioterapia<ref name=med>[https://medbunker.blogspot.it/2010/12/quello-che-i-ciarlatani-non-dicono1.html Quello che i ciarlatani non dicono, prima parte]</ref> sarebbe efficace solo nel 2% dei pazienti trattati. In realtà, lo studio cui viene associata spesso tale asserzione non è uno studio medico ma [[Economia|economico]], il cui fine era cercare di stabilire non tanto l'efficacia quanto l'economicità della chemioterapia, e che si basava su alcune statistiche di sopravvivenza del [[1998]]. 

Le reali statistiche di sopravvivenza sono infatti ben diverse, ad esempio oggettivando ''più dell'80% di donne guarite dal cancro mammario, del 50% di guarigioni in tumori "difficili" come quello gastrico o del 90% di guarigioni dalla [[leucemia]]''<ref name=med />. D'altronde è indicato anche all'inizio della pubblicazione in questione che la sopravvivenza totale per i tumori in Australia (la nazione che era stata presa in esame dalla ricerca) è di oltre il 60%. Lo studio infatti non afferma che la chemioterapia sia efficace solo nel 2% dei casi, ma che di tutti i pazienti con tumore (compresi quelli che avevano tumori per i quali la chemioterapia non è utilizzata) il 2% aveva ricevuto benefici imputabili esclusivamente alla chemioterapia isolata, mentre nel gran numero di restanti casi ad esito positivi i benefici erano dovuti all'uso sinergico di chemioterapia, [[radioterapia]] e [[chirurgia oncologica]], combinazione utilizzata nella maggioranza dei tumori, oppure delle sole radioterapia e chirurgia<ref>{{Cita pubblicazione|titolo=The Contribution of Cytotoxic Chemotherapy to 5-year Survival in Adult Malignancies|autore=MorganGraeme|coautori=Wardy Robyn, Bartonz Michael|rivista=Clinical Oncology|anno=2004|mese=dicembre|volume=16|numero=8|pp=549-560|doi=10.1016/j.clon.2004.06.007|pmid=15630849|url=http://fiocco59.altervista.org/images/studi_effetti_chemio_5_anni.pdf|urlmorto=sì|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20120511143551/http://fiocco59.altervista.org/images/studi_effetti_chemio_5_anni.pdf|dataarchivio=11 maggio 2012}}</ref>. Nello studio inoltre erano esclusi i tumori che hanno come terapia di prima scelta la chemioterapia (come le [[Leucemia|leucemie]]). La percentuale del 2%, infine, è una media matematica dei risultati ottenuti nei vari tipi di tumore senza differenziarne la sede. Com'è noto, esistono tumori con buona possibilità di cura ed altri con scarso esito, e questo è ben indicato nello studio (come nel caso, rispettivamente, dei tumori al testicolo che in genere rispondono bene ai trattamenti chemioterapici con un contributo della chemio del 41%, e di quelli dello stomaco che al contrario hanno un trattamento prevalentemente chirurgico, di cui quindi solo il 0,7% degli esiti positivi è attribuibile alla chemioterapia senza intervento chirurgico, mentre con la chirurgia la percentuale sale significativamente).

===Eticità delle terapie sperimentali===
Nello stesso ambito "alternativo", un'altra diffusa leggenda urbana consiste nella citazione impropria di un vecchio studio [[sociologia|sociologico]] del [[1986]], che aveva l'obiettivo di valutare l'eticità della somministrazione a pazienti di terapie sperimentali. I sostenitori delle medicine alternative sostengono che dai risultati di questo studio si evincerebbe che solo il 5% dei medici utilizzerebbe la chemioterapia per sé stesso<ref name=med2>[https://medbunker.blogspot.it/2011/02/quello-che-i-ciarlatani-non-dicono2.html Quello che i ciarlatani non dicono, seconda parte]</ref>. 
 
Nello studio tuttavia, ad un campione ridotto di medici (118, di cui solo 79 risposero, e di specialità differenti), veniva somministrato un questionario che ipotizzava una serie di scenari clinici diversi, e proponeva diverse terapie tra cui scegliere per lo specifico problema considerato. Il 5% citato è riferito ad uno scenario in cui si ipotizzava una diagnosi di [[adenocarcinoma]] del lobo superiore destro del [[bronco]] senza [[metastasi]], proponendo la scelta tra radioterapia, nessuna operazione immediata e chemioterapia. La maggior parte dei medici interrogati (61%) avrebbe scelto la radioterapia<ref name=etic>{{Cita pubblicazione|titolo=The use of expert surrogates to evaluate clinical trials in non-small cell lung cancer|autore=Mackillop W. J.|coautori=Ward G. K., O'Sullivan B.|rivista=British Journal of Cancer|mese=ottobre|anno=1986|volume=54|numero=4|pp=661-667|pmid=3022780|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2001499/pdf/brjcancer00521-0092.pdf}} {{PMCID|2001499}}</ref>, che infatti per il tipo di tumore considerato è il trattamento più efficace: la forma di chemioterapia prevista dallo scenario era infatti considerata sperimentale. 

Lo studio infatti non era relativo alla "preferenza per la chemioterapia" in quanto tale, ma intendeva invece valutare solo quanto fosse accettabile, in generale, proporre terapie sperimentali senza conoscerne l'efficacia per una specifica patologia. Il risultato del 5% riportato da molte fonti complottistiche dunque ha un significato completamente diverso da quello che gli viene artificiosamente ed erroneamente attribuito: è infatti ovvio che i medici interpellati abbiano considerato non accettabile la proposta (in generale) di effettuare una terapia sperimentale (che, nel caso specifico, era la chemioterapia dell'epoca per quel ben specifico tipo di tumore), al posto di una terapia all'epoca già comprovata (la radioterapia per quel tumore), scelta che rappresentava l'unico scopo dello studio. Viene inoltre rilevato che, essendo stato effettuato nel [[1986]], lo studio si riferiva comunque a terapie ormai superate<ref name=med2/>.

==Note==
<references/>

== Bibliografia ==
* Bonadonna, G., Robustelli Della Cuna, G., Valagussa, P. (2003). ''Medicina Oncologica''. Elsevier Masson. ISBN 88-214-2622-X.

== Voci correlate ==
*[[Chemioterapia]]
*[[Storia della chemioterapia antineoplastica]]
*[[Radioterapia]]
*[[Tumore]]
*[[Tossicità degli antiblastici]]

==Altri progetti==
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== Collegamenti esterni ==

* [http://www.airc.it/ ''Associazione italiana per la ricerca sul cancro'' (AIRC)]

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[[Categoria:Chemioterapia dei tumori| ]]